二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床效果

范 超

（無錫市中醫醫院婦科，江蘇 無錫 214000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）是一種病因多樣性、在育齡期女性中較為常見，屬于內分泌疾病的一種，臨床表現多態性的生殖內分泌紊亂性疾病，以持續無排卵、雄激素過高為臨床特征，是導致不孕的常見原因之一。藥物治療的重點在于調節患者的激素分泌，促進排卵，目前炔雌醇環丙孕酮片是PCOS 的常用治療藥物，其是常見的雄性激素拮抗劑，能夠通過對靶細胞的抑制，控制雄激素的合成，還能夠避免因雄激素過高，導致的卵泡閉鎖問題，從而起到顯著的促排卵效果[1]。但是長期單一使用炔雌醇環丙孕酮治療PCOS 不孕癥，可能會導致不良反應，惡心嘔吐、皮疹、頭痛、乳房脹痛等激素紊亂的情況，而且對患者臨床癥狀的改善效果欠佳，用藥治療方案有待進一步完善。二甲雙胍屬于常見的降糖藥物，研究發現將其聯合應用于PCOS 不孕癥治療中，可使得胰島素的敏感性提升，對高雄激素的狀態起到糾正作用，改善PCOS 不孕癥患者紊亂的激素水平，恢復卵巢排卵功能，有效促進排卵，幫助患者成功妊娠[2]。基于此，本研究選取了2022年1月至2月無錫市中醫醫院收治的72 例PCOS 不孕癥患者開展前瞻性對照研究，旨在分析二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮對PCOS 不孕癥患者臨床療效、性激素水平及妊娠、排卵的影響，為今后臨床治療PCOS 不孕癥提供有效的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年1月至12月無錫市中醫醫院收治的PCOS 不孕癥患者72 例，選用隨機數字表法分組，各36 例。對照組患者年齡21～36 歲，平均（27.42±2.65）歲；病程1～5年，平均（2.25±0.30）年。試驗組患者年齡21～35 歲，平均（27.37±2.62）歲；病程1～5年，平均（2.34±0.32）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標準：符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中PCOS 的相關診斷標準[3]。納入標準：①符合上述診斷標準；②肥胖，BMI ≥ 25 kg/m2；③經影像學檢查為雙側卵巢呈多囊性改變；④未避孕1年但未受孕；⑤近3 個月內未服用激素類藥物。排除標準：①先天生殖道畸形導致的不孕；②合并心、肝、腎功能不全；③藥物過敏；④精神失常與語言障礙；⑤主動退出研究。本研究經無錫市中醫醫院院內醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者臨睡前服用炔雌醇環丙孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20065479，規格：醋酸環丙孕酮2 mg 和炔雌醇0.035 mg/片），患者在月經來潮后的第5 天用藥，1 次/d，1 片/次，連續口服21 d 后可停藥。需要持續治療3 個月經周期。試驗組患者于對照組的治療基礎上聯合鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字 H20023370，規格：0.5 g/片）治療，餐后0.5 h 口服，0.5 g/次，3 次/d。持續治療3 個月經周期，并于治療結束后定期隨訪6 個月。

1.3 觀察指標①治療療效。于治療3 個月經周期后評估療效，患者月經周期與排卵恢復正常規律，閉經情況消失，卵巢恢復正常狀態，性激素水平恢復正常狀態為顯效；患者月經周期與排卵狀態恢復正常，閉經情況消失，卵巢體積較正常狀態縮小>1/2；性激素水平較之前好轉為有效；患者月經周期情況紊亂、無排卵，卵巢狀態無明顯變化，疾病改善不顯著為無效[4]。總有效率=有效率+顯效率。②激素水平。抽取患者治療前、治療3 個月經周期后空腹靜脈血5 mL，進行離心（離心轉速為3000 r/min，離心半徑為11 cm）處理10 min 后保留血清，低溫保存，采用電化學發光法，按照試劑盒操作說明書，檢測血清睪酮、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、促卵泡成熟素（FSH）水平。③排卵、妊娠情況。使用陰道B 超基礎卵泡檢測法檢測隨訪期間是否存在成熟卵泡，確定排卵情況；統計患者的妊娠情況，治療后隨訪6 個月。④不良反應發生率。統計患者惡心嘔吐、皮疹、頭痛、乳房脹痛等發生情況。

1.4 統計學方法應用SPSS 21.0 統計學軟件分析處理數據，計數資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料經S-W 法檢驗符合正態分布，以(±s)表示，組間比較行獨立t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較試驗組患者總有效率較對照組高，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清激素指標水平比較與治療前比，治療后兩組患者血清LH、T、FSH 水平均降低，E2水平升高，試驗組患者血清T、LH、FSH 水平更低，E2水平更高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清激素指標水平比較( ±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05。E2：雌二醇；LH：黃體生成素；FSH：促卵泡成熟素。

組別例數睪酮(nmol/L)E2(pmol/L)LH(U/L)FSH(U/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組362.34±0.281.97±0.13* 185.37±17.53204.64±19.28* 16.26±3.549.57±1.39*5.35±1.424.31±0.85*試驗組362.35±0.261.23±0.21* 184.49±17.67226.36±20.19* 16.42±3.376.11±1.13*5.46±1.633.50±0.74*t 值0.15717.9770.2124.6680.19611.5890.3054.313 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.3 兩組患者排卵、妊娠情況比較隨訪期間，試驗組患者排卵率、妊娠率與對照組相比明顯升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者排卵、妊娠情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應總發生率比較試驗組患者不良反應總發生率與對照組相比有所升高，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應總發生率比較[例(%)]

3 討論

PCOS 不孕癥屬于內分泌紊亂性疾病，發病原因與飲食結構、肥胖型糖尿病、日常生活習慣密切相關。臨床在確定PCOS 不孕癥時，會參考患者的卵巢多囊樣變化，根據患者的雄激素水平、是否會繼續排卵加以判斷，如果患者存在明顯的胰島素抵抗情況，或者體質量超高，表現出肥胖體征，也可作為診斷PCOS 不孕癥的關鍵指標[5]。

炔雌醇環丙孕酮的主要成分包括炔雌醇與環丙孕酮，其中炔雌醇在治療PCOS 不孕癥患者時，能夠對患者性激素結合蛋白的生成起到顯著的促進作用，還能夠抑制黃體生成素的分泌，使得雄激素水平得以降低，恢復PCOS 不孕癥患者的排卵功能[6-7]。但臨床研究發現，通過口服炔雌醇環丙孕酮片的方式，雖然可起到一定的治療效果，但長期服用炔雌醇，可能會出現嚴重不良反應，無論是在藥物耐藥性，還是使用安全性方面，均會受到不良影響[8]。而且其在單獨治療PDCS 不孕癥時，作用的靶點較為單一，無法有效改善胰島素抵抗問題，故難以獲得良好的治療效果。

多囊卵巢綜合癥的病因還包括肥胖和胰島素抵抗，因此可從降低患者體質量，提高胰島素敏感度入手。二甲雙胍常應用于降糖治療，是胰島素增敏劑的一種，能夠有效抑制葡萄糖的合成，還可以提高腸道和外圍組織內的葡萄糖的利用效率。對于PCOS 不孕癥患者而言，鹽酸二甲雙胍片可對胰島素抵抗起到有效的改善作用，抑制黃體生成素的分泌，使得高雄激素水平紊亂問題得以糾正，恢復人體的正常代謝，還可對性腺激素起到有效的調節作用，恢復卵巢的排卵功能，糾正紊亂的月經周期，恢復正常內分泌，實現妊娠[9]。通過使用二甲雙胍，能夠提高機體對胰島素的敏感性，可有效解決胰島素抵抗問題，緩解高胰島素血癥，緩解卵巢損傷，從而有效治療PCOS 不孕癥[10]。此外，聯合應用炔雌醇環丙孕酮能夠抑制5-α 還原酶，降低PCOS 不孕癥患者機體內的雄激素水平，并有效抑制促性腺激素的釋放，保障激素調節的平衡，使得睪酮水平降低，減輕對卵巢造成的激素刺激，確保血清黃體生成素水平的穩定性，逐漸恢復患者的正常月經周期。本研究中，治療3 個月經周期后試驗組患者總有效高于對照組，試驗組患者血清睪酮、LH、FSH 水平低于對照組，E2水平高于對照組，提示在聯合藥物作用下能夠發揮出兩種藥物的協同效果，改善患者激素水平。

本研究結果還顯示，隨訪期間試驗組治患者排卵率、妊娠率高于對照組，提示聯合用藥的患者經過治療后，患者的排卵率與妊娠率明顯提高，這主要是由于，炔雌醇環丙孕酮片對患者性激素水平有抑制作用，能夠控制卵巢分泌促黃體生成素，可以使患者逐漸恢復正常的月經周期，促進患者排卵。炔雌醇環丙孕酮片聯合鹽酸二甲雙胍片，對PCOS 不孕癥患者的雄激素水平有降低作用，可以提升E2水平，使胰島素的敏感性能夠強化，外周組織對葡萄糖的使用率提升，減少脂肪形成，糾正胰島素抵抗問題，促進妊娠。同時，兩種藥物的協同使用，可發揮出優勢互補的效果，既能夠調節人體的激素水平，提高排卵率與成功受孕率。本研究中，兩組患者用藥后，不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，說明兩種藥物的用藥安全性良好，可在臨床中聯合使用。有研究表明，在使用炔雌醇環丙孕酮后，患者可能會發生心腦血管疾病，但聯合使用二甲雙胍能夠起到一定程度預防作用[11]，這主要是由于隨著胰島素水平的降低，可有效保護患者的心腦血管系統，防止因使用炔雌醇環丙孕酮而導致的心血管疾病[12]。而聯合用藥會導致患者出現胃腸道不適、乳房脹痛情況，故不良反應會稍高，但不明顯，因此，聯合用藥安全性也良好。

綜上，炔雌醇環丙孕酮聯合二甲雙胍可糾正患者體內激素紊亂問題，起到明顯的治療效果，保障患者內分泌穩定，恢復患者的卵巢功能，以此提高患者的排卵率與受孕成功率，而且聯合用藥的安全性良好，值得臨床進一步推廣使用。