β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)最佳證據(jù)總結(jié)

楊林青 楊荔 駱艷妮 蔡艷 姚聰

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1. 護(hù)理部 2. 腫瘤科 3. 日間手術(shù)室 4. 藥學(xué)部,陜西 西安 710004)

β內(nèi)酰胺類抗菌藥物是治療許多常見(jiàn)疾病的首選抗生素。β內(nèi)酰胺類抗菌藥物中的青霉素類抗生素和頭孢菌素是我國(guó)最常使用的抗生素[1]。然而青霉素類抗生素和頭孢菌素有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng),甚至導(dǎo)致死亡。歐洲和美國(guó)報(bào)告指出有2%～10%的患者出現(xiàn)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏[2-7]。同時(shí)有報(bào)道[3,8]顯示很多患者常因不專業(yè)的評(píng)估,導(dǎo)致青霉素過(guò)敏經(jīng)常被高估。雖然皮膚試驗(yàn)在我國(guó)已經(jīng)被嚴(yán)格執(zhí)行,但是眾多醫(yī)護(hù)人員對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)認(rèn)知不足,存在諸多問(wèn)題。問(wèn)題主要在于:對(duì)患者的過(guò)敏史不能仔細(xì)甄別,對(duì)皮試試驗(yàn)適應(yīng)證把握不準(zhǔn),對(duì)皮試的基本操作不夠規(guī)范,對(duì)皮試結(jié)果的判讀不準(zhǔn)確[9]。由此可能導(dǎo)致:患者錯(cuò)失最佳抗生素治療,增加細(xì)菌耐藥性,出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),增加患者負(fù)擔(dān)和浪費(fèi)醫(yī)療資源等后果[9-11]。鑒于皮試的重要性和目前存在的問(wèn)題,本研究通過(guò)系統(tǒng)的證據(jù)檢索,對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),總結(jié)相關(guān)證據(jù),旨在規(guī)范β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn),為臨床醫(yī)護(hù)人員提供循證指導(dǎo),保證患者的用藥安全。

1 資料與方法

1.1確立研究問(wèn)題根據(jù)PIPOST原則確定循證問(wèn)題及檢索策略。證據(jù)應(yīng)用的目標(biāo)人群為需要進(jìn)行β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)的患者。干預(yù)措施為以最佳證據(jù)為基礎(chǔ)的循證方案。使用證據(jù)的人員為臨床醫(yī)護(hù)人員。結(jié)局為提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)的認(rèn)知和操作水平,與及時(shí)應(yīng)對(duì)救治過(guò)敏反應(yīng)的能力。證據(jù)運(yùn)用的場(chǎng)所為全院使用抗生素的臨床科室。證據(jù)類型為臨床指南、專家共識(shí)、證據(jù)總結(jié)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1.2證據(jù)檢索按照6S證據(jù)模式進(jìn)行檢索。中文的檢索方式為:“(β內(nèi)酰胺類抗菌藥物or青霉素or頭孢菌素)AND皮膚試驗(yàn)AND(指南OR專家共識(shí)OR證據(jù)總結(jié)OR系統(tǒng)評(píng)價(jià)OR綜述OR meta分析OR meta整合)”,檢索了中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)電子期刊、醫(yī)脈通和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。英文的檢索名詞為:(beta-lactam antibiotics OR penicillin OR cephalosporin) AND skin test AND (guideline OR consensus OR evidence summaries OR review OR Meta analysis OR Meta synthesis),檢索了國(guó)際指南網(wǎng)(Guidelines International Network,GIN)、美國(guó)國(guó)家指南網(wǎng)(National Guideline Clearinghouse,NGC)、美國(guó)循證醫(yī)學(xué)資源中心、英國(guó)國(guó)家指南中心(National Clinical Guideline Centre,NCGC)、英國(guó)衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)、蘇格蘭學(xué)院指南網(wǎng)(scottish intercollegiate guidelines network,SIGN)、歐洲指南網(wǎng)(The Council of Europe,CE)、澳大利亞臨床實(shí)踐指南部門網(wǎng)、新西蘭指南網(wǎng)協(xié)作組(New Zealand Guideline Group,NZGG)、WHO、Elsevier、PubMed、SpringerLink、Wiley InterScience和web of science等。檢索的時(shí)間從建庫(kù)至2023年1月31日。

1.3納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):研究對(duì)象為需要進(jìn)行β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)的患者;涉及β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)的適應(yīng)證、過(guò)敏史甄別、操作基本原則、結(jié)果判讀和過(guò)敏反應(yīng)救治的相關(guān)內(nèi)容;研究類型為臨床指南、專家共識(shí)、證據(jù)總結(jié)和系統(tǒng)評(píng)價(jià);語(yǔ)言限定為中文或者英文。排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)的文獻(xiàn);指南的譯文或者指南的解讀;會(huì)議中的指南或共識(shí)草稿、摘要;文獻(xiàn)質(zhì)量過(guò)低的指南。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)使用英國(guó)2012版的《臨床指南研究與評(píng)價(jià)系統(tǒng)》(appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE Ⅱ)[12-13]。AGREE Ⅱ評(píng)價(jià)體系包括6個(gè)領(lǐng)域,下轄23個(gè)條目。每個(gè)條目得分為1～7分,1分為最差,7分為最高,分?jǐn)?shù)越高表明越符合。將指南分為A、B、C三級(jí)。A級(jí)為所有領(lǐng)域得分均≥60%,B級(jí)為3個(gè)領(lǐng)域>30%,有領(lǐng)域大于60%。C級(jí)為3個(gè)或以上領(lǐng)域得分<30%,不推薦。采用JBI專家共識(shí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)專家共識(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)[14]。證據(jù)總結(jié)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)等根據(jù)納入的原始文獻(xiàn)類型選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)[15]。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程選取2名研究人員進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)培訓(xùn),培訓(xùn)完成后,由2名研究人員分別獨(dú)立完成所有文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。當(dāng)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果有異議時(shí),由循證護(hù)理小組介入進(jìn)行判斷。

1.6推薦意見(jiàn)的翻譯與校對(duì)由2名研究人員分別對(duì)英文文獻(xiàn)中的推薦意見(jiàn)進(jìn)行獨(dú)立的翻譯。將英文原稿中的推薦意見(jiàn)和翻譯的2份中文譯文制定成校審表,再由2名高年資的護(hù)理專家進(jìn)行校對(duì),經(jīng)過(guò)校對(duì)后最終確定推薦意見(jiàn)的中文版。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的一般資料初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共426篇,檢索到的文獻(xiàn)經(jīng)過(guò)2名研究人員的質(zhì)量評(píng)價(jià),共納入文獻(xiàn)8篇[9-11,16-20],其中指南7篇,共識(shí)1篇。文獻(xiàn)的篩選流程,見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征,見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入的指南1篇[9]來(lái)源于萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),6篇[10-11,16-19]來(lái)自于PubMed。使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)評(píng)價(jià)2名研究人員對(duì)指南質(zhì)量評(píng)價(jià)的一致性情況,ICC<0.4表示一致性差,ICC>0.75表示一致性較好。納入的7篇指南的ICC分別為0.950、0.886、0.949、0.963、0.939、0.928和0.941,均>0.75,表明2名研究人員的評(píng)價(jià)結(jié)果一致性較好。納入的指南評(píng)價(jià)質(zhì)量結(jié)果,見(jiàn)表2。本研究納入專家共識(shí)1篇[20],來(lái)源于萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。該專家共識(shí)所有條目的評(píng)價(jià)結(jié)果為“是”的條目數(shù)>3個(gè),文獻(xiàn)質(zhì)量好,所以納入。

表2 納入指南的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3證據(jù)描述與匯總將納入的7篇指南和1篇專家共識(shí)進(jìn)行最佳證據(jù)提取。整理原則:不同指南意見(jiàn)一致的證據(jù),匯總成一條證據(jù);不同指南意見(jiàn)不一致的證據(jù),邀請(qǐng)專家組對(duì)其分析,結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況進(jìn)行推薦。按照J(rèn)BI證據(jù)預(yù)分級(jí)及證據(jù)推薦級(jí)別系統(tǒng)2014進(jìn)行分級(jí)和級(jí)別推薦[21]。根據(jù)設(shè)計(jì)類別將證據(jù)分為5個(gè)等級(jí)。根據(jù)證據(jù)的有效性、可行性、適宜性和臨床意義,結(jié)合推薦強(qiáng)度原則,將證據(jù)推薦級(jí)別分為A級(jí)(強(qiáng)推薦)和B級(jí)(弱推薦)。最終得出β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)最佳證據(jù)31條,包括皮膚試驗(yàn)適應(yīng)證、操作基本原則和結(jié)果判讀、過(guò)敏史的甄別與過(guò)敏反應(yīng)的救治4個(gè)方面,見(jiàn)表3。

3 討論

3.1嚴(yán)格掌握皮膚試驗(yàn)適應(yīng)證是合理使用β內(nèi)酰胺類抗菌的基礎(chǔ)(1)證據(jù)指出,我國(guó)推薦青霉素及其復(fù)合制劑在使用前常規(guī)皮試[9,20]。因青霉素皮試有一定的假陽(yáng)性率[11],所以既往青霉素皮試陽(yáng)性患者可再次行皮試和評(píng)估[20]。我國(guó)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意區(qū)分青霉素皮試陽(yáng)性和青霉素過(guò)敏,避免使皮試假陽(yáng)性患者失去使用最佳抗生素的機(jī)會(huì)。但對(duì)β內(nèi)酰胺類抗菌藥物有嚴(yán)重過(guò)敏史患者,因皮試亦可引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng),所以不宜再次皮試[10]。因此醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意患者有無(wú)嚴(yán)重的藥物過(guò)敏史。歐美國(guó)家的研究認(rèn)為青霉素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率極低[22-23],且皮試假陽(yáng)性率較高[11],所以不常規(guī)皮試[19,24-25]。對(duì)此國(guó)內(nèi)還需進(jìn)一步的研究,精準(zhǔn)定位皮試適應(yīng)證[9]。(2)我國(guó)不推薦頭孢菌素常規(guī)皮試;但對(duì)有青霉素和頭孢菌素過(guò)敏史的患者,或藥品說(shuō)明書(shū)要求皮試的,則推薦皮試[9]。因含有相似側(cè)鏈的青霉素和頭孢菌素可引起交叉過(guò)敏反應(yīng)[26],所以對(duì)于有過(guò)敏史的患者推薦使用不同側(cè)鏈的頭孢菌素進(jìn)行皮試[9]。歐美國(guó)家的頭孢菌素皮試適應(yīng)證與我國(guó)相同[11,19]。在我國(guó)依然有很多醫(yī)護(hù)人員根據(jù)經(jīng)驗(yàn),對(duì)頭孢菌素行常規(guī)皮試,因此應(yīng)加強(qiáng)對(duì)頭孢菌素皮試適應(yīng)證的認(rèn)識(shí),逐步減少皮試,以減輕護(hù)理人員不必要的工作量。(3)抗組胺和糖皮質(zhì)激素等藥物可抑制皮膚反應(yīng),造成皮試假陰性,所以推薦這類藥物需停藥一段時(shí)間后才可行皮試[9,20]。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在皮試前注意患者有無(wú)用過(guò)此類藥物。(4)發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者因消耗大量sIgE,導(dǎo)致皮試假陰性,所以推薦過(guò)敏發(fā)生4～6周后皮試[9]。(5)哮喘發(fā)作期的患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)會(huì)更加嚴(yán)重,推薦在哮喘控制期皮試[9]。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在皮試前詢問(wèn)患者有無(wú)哮喘和哮喘的控制情況。(6)皮試僅能檢測(cè)出IgE介導(dǎo)的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)[27],而無(wú)法預(yù)測(cè)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)[9]。對(duì)于可能存在的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng),醫(yī)護(hù)人員應(yīng)和患者充分地溝通。(7)目前沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明皮試對(duì)單環(huán)類、頭霉素類、氧頭孢烯類、碳青霉烯類和青霉烯類等β內(nèi)酰胺類抗生素的過(guò)敏反應(yīng)有預(yù)測(cè)作用,所以不推薦在使用前皮試[9]。

3.2仔細(xì)甄別過(guò)敏史是預(yù)防β內(nèi)酰胺類抗菌過(guò)敏的重要環(huán)節(jié)因患者的記憶或?qū)^(guò)敏的認(rèn)識(shí)不準(zhǔn)確,可能導(dǎo)致登記過(guò)敏史有誤,因此,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史。證據(jù)指出,醫(yī)護(hù)人員需詳細(xì)詢問(wèn):過(guò)敏藥物的具體名稱、用藥劑量、給藥途徑和時(shí)間;過(guò)敏癥狀,癥狀與給藥的間隔時(shí)間,癥狀的消退時(shí)間;過(guò)敏的處理和結(jié)局;醫(yī)生給出的診斷[9,18]。記錄時(shí)還應(yīng)注意鑒別:患者所訴的“藥物過(guò)敏”是否為藥物的不良反應(yīng);區(qū)分過(guò)敏是速發(fā)型還是遲發(fā)型;明確區(qū)分皮試陽(yáng)性和確診藥物過(guò)敏[9]。既往過(guò)敏的醫(yī)療和護(hù)理記錄、照片及目擊者證詞可更加準(zhǔn)確地記錄過(guò)敏史[18]。我國(guó)醫(yī)護(hù)人員常對(duì)患者過(guò)敏史的詢問(wèn)不夠仔細(xì),有時(shí)僅簡(jiǎn)單詢問(wèn)患者是否對(duì)哪種藥物過(guò)敏,不能明確區(qū)分藥物過(guò)敏、藥物不良反應(yīng)或皮試陽(yáng)性,從而可能使患者錯(cuò)失最佳的抗生素治療,在臨床上應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者過(guò)敏史詢問(wèn)的重視及培訓(xùn)。

3.3準(zhǔn)確把握皮試的操作基本原則和結(jié)果判讀,是使用β內(nèi)酰胺類抗菌的重要前提證據(jù)指出,我國(guó)推薦青霉素皮試液采用生理鹽水將青霉素或青霉素皮試劑配制成500 U/mL的濃度[9,20];我國(guó)和歐美均推薦頭孢菌素皮試液采用生理鹽水將頭孢菌素配成2 mg/mL的濃度[9,17,19]。在皮試過(guò)程中,皮試液濃度過(guò)高,操作手法較重,注射劑量較大或患者皮膚反應(yīng)性較高,均可導(dǎo)致假陽(yáng)性;嬰幼兒及老年患者皮膚反應(yīng)性差,易出現(xiàn)假陰性[9]。所以國(guó)內(nèi)外均推薦皮試過(guò)程中設(shè)立陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照,以免造成誤判[9-10,18-20]。我國(guó)皮試操作和判讀主要由護(hù)理人員完成,臨床工作中皮試操作常不夠規(guī)范,存在的問(wèn)題有:皮試液濃度不合格,不常規(guī)設(shè)置陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照,皮試手法不規(guī)范,判讀皮試結(jié)果較多依靠經(jīng)驗(yàn)。由此易導(dǎo)致皮試結(jié)果假陽(yáng)性或假陰性,各大醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理人員皮試操作和判讀的規(guī)范化培訓(xùn),以減少人為造成的皮試結(jié)果不準(zhǔn)確。我國(guó)僅使用皮試預(yù)測(cè)藥物過(guò)敏,而歐美國(guó)家推薦依次行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮試和藥物激發(fā)試驗(yàn)[10-11,19]。歐美國(guó)家研究[10,28-31]認(rèn)為,皮試陰性仍有少量過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn),只有皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、皮試和藥物激發(fā)試驗(yàn)均為陰性,則過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)接近于零。對(duì)此我國(guó)還需進(jìn)一步臨床研究,并不斷完善適合我國(guó)驗(yàn)證藥物過(guò)敏的方法。

3.4做好過(guò)敏反應(yīng)的準(zhǔn)備和救治,是皮試和用藥過(guò)程中的安全保障β內(nèi)酰胺類藥物皮試本身也可誘發(fā)嚴(yán)重的過(guò)敏的反應(yīng)[20,32-34],皮試陰性患者仍有較低的概率發(fā)生全身過(guò)敏反應(yīng)[20],所以皮試和用藥的整個(gè)過(guò)程中都應(yīng)做好過(guò)敏搶救的準(zhǔn)備。發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí),醫(yī)護(hù)人員立即采取相應(yīng)的搶救措施:立刻停用過(guò)敏藥物;首選給予腎上腺素;保持呼吸道通暢,吸氧,必要時(shí)可氣管切開(kāi);建立靜脈通道,靜滴晶體液維持血壓,必要時(shí)給予多巴胺升壓;發(fā)生氣管痙攣可給予β2受體激動(dòng)劑;可給予抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素;若出現(xiàn)心跳驟停,立刻行心肺復(fù)蘇術(shù)[9,20]。

綜上所述,本文匯總了β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)的最佳證據(jù)31條,為醫(yī)護(hù)人員提供β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)適應(yīng)證、操作基本原則和結(jié)果判讀、過(guò)敏史甄別與過(guò)敏反應(yīng)救治等方面的循證依據(jù)。本研究納入的證據(jù)來(lái)源于國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),各臨床機(jī)構(gòu)可以根據(jù)證據(jù)總結(jié)并結(jié)合實(shí)際情況,選擇合適的證據(jù)運(yùn)用于臨床,加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對(duì)皮試的正確認(rèn)識(shí),規(guī)范醫(yī)護(hù)人員的皮試操作,更好地保障患者的用藥安全。