靶向血小板的抗腫瘤藥物研究進(jìn)展

周玥珂,錢 程,唐 彧,韋忠紅,陸 茵,2,王愛云,2

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 1.藥學(xué)院,江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、2.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇 南京 210023)

王愛云(1974-),女,博士,教授,研究方向:活血化瘀中藥對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響,通信作者,E-mail:way9815@163.com

在腫瘤進(jìn)展過程中,少量癌細(xì)胞從原發(fā)病灶侵入周圍組織,并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。這些循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)與癌癥轉(zhuǎn)移或預(yù)后之間的關(guān)系已在很多類型的癌癥中確定,包括肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。CTC直接與紅細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞和許多其他免疫細(xì)胞相互作用。血小板是血栓形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其主要功能是在血管損傷的情況下防止出血并減少失血。與正常人相比,癌癥患者的血栓形成和血栓栓塞發(fā)生率增加了5倍以上[1]。越來越多的證據(jù)表明,血小板可以通過與癌細(xì)胞之間的多種相互作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。例如,癌癥通過直接誘導(dǎo)腫瘤-血小板聚集體、觸發(fā)血小板顆粒和細(xì)胞外囊泡釋放、改變血小板表型以及增加血小板產(chǎn)生來改變血小板行為。而血小板通過增殖信號(hào),抗凋亡作用和血管生成因子來增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng),通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲性上皮 -間充質(zhì)過渡表型來激活腫瘤侵襲并維持轉(zhuǎn)移[2]。已有研究表明,腫瘤細(xì)胞能夠激活血小板,同時(shí)可以誘導(dǎo)血小板分泌多種物質(zhì),并且這些物質(zhì)參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,在腫瘤血行轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用[3]。因此,癌細(xì)胞和血小板維持著復(fù)雜的雙向通訊。

多年來,抗血小板治療的抗癌潛力一直被廣泛研究。用于預(yù)防癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移的靶向血小板的藥理學(xué)方法主要是一些目前用于心血管疾病的抗血小板藥物的應(yīng)用以及其他新的藥理學(xué)策略。盡管在臨床前模型中,其中一些方法已經(jīng)獲得了令人驚喜的結(jié)果,但除了阿司匹林,抗血小板藥物在癌癥中有益作用的臨床證據(jù)仍然在很大程度上缺失。如何使癌癥患者從抗血小板治療中獲得最大益處,仍然存在重大挑戰(zhàn)。

1 血小板支持腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

1.1 血小板促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),并誘導(dǎo)腫瘤血管生成證據(jù)表明,血小板對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖有直接影響。血小板有著豐富的顆粒和復(fù)雜的內(nèi)部膜系統(tǒng),其主要功能是分泌。血小板胞質(zhì)內(nèi)含有3種顆粒:α顆粒、致密顆粒、溶酶體顆粒。血小板α-顆粒膜蛋白是血小板活化釋放的特異標(biāo)志之一。腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板活化促進(jìn)血小板α顆粒分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF),這些因素不僅能誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng),還能促進(jìn)腫瘤新生血管[4]。

蛋白酶激活受體(PAR)是一類獨(dú)特的G蛋白偶聯(lián)跨膜受體,影響多種生化反應(yīng),如止血、血管生物學(xué)和各種炎癥表型。凝血酶是血小板PAR最有效的激活劑。人血小板表達(dá)PAR1和PAR4。PAR1是人血小板上的“高親和力”凝血酶受體[5]。除了觸發(fā)血小板聚集外,凝血酶介導(dǎo)的血小板PAR-1和PAR-4裂解誘導(dǎo)血小板PDGF、VEGF的選擇性釋放,可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[6]。

P2Y12受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),二磷酸腺苷(ADP)是P2Y12受體的天然激動(dòng)劑。血小板致密顆粒中儲(chǔ)存著大量二磷酸腺苷(ADP),在其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)血小板活化后,ADP被釋放,然后激動(dòng)P2Y12受體,維持血小板聚集,放大血小板反應(yīng)。有研究表明,血小板上的P2Y12介導(dǎo)血小板對(duì)卵巢癌的促生長(zhǎng)作用,敲除P2Y12及P2Y12拮抗劑在體內(nèi)和體外都能夠減少卵巢癌細(xì)胞的增殖和增加細(xì)胞凋亡[7]。

1.2 血小板促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因,也是患者護(hù)理中的主要挑戰(zhàn)。盡管已經(jīng)開發(fā)出許多抗癌療法,但一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散,預(yù)后仍然較差。腫瘤轉(zhuǎn)移按順序發(fā)展:腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤中脫離并侵入血液或淋巴循環(huán),血流內(nèi)運(yùn)輸,遠(yuǎn)端部位的外滲和定植以及繼發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)。雖然一些機(jī)制反映了腫瘤細(xì)胞自主轉(zhuǎn)移過程,但大多數(shù)需要腫瘤細(xì)胞與血細(xì)胞(包括骨髓細(xì)胞和血小板)相互作用,再發(fā)生轉(zhuǎn)移[8]。腫瘤細(xì)胞通過刺激各種介質(zhì),如組織蛋白酶G或凝血酶,以及通過在血小板表面持續(xù)表達(dá)組織因子來激活血小板,被激活的血小板很快就會(huì)與癌細(xì)胞表面結(jié)合,通過復(fù)雜的信號(hào)機(jī)制傳遞給腫瘤細(xì)胞,以增加其轉(zhuǎn)移能力,有助于促進(jìn)轉(zhuǎn)移環(huán)境的形成[9]。

血小板糖蛋白(GP)受體介導(dǎo)血小板黏附、活化和聚集。重要的血小板膜受體包括糖蛋白Ib-IX-V(GPIb-IX-V)、糖蛋白VI(GPVI)和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb-Ⅲa,也稱為整合素αⅡbβ3)。這些GP受體協(xié)調(diào)血小板-腫瘤細(xì)胞的相互作用,促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,阻斷它們可能是一種有效的抗癌策略。GPVI是一種膠原蛋白和纖維蛋白的血小板特異性受體,可通過免疫受體酪氨酸激活基序(ITAM)信號(hào)激活血小板,進(jìn)而調(diào)控血小板黏附、聚集和促凝活性,小鼠血小板GPVI的遺傳缺陷有效地削弱了血小板-腫瘤細(xì)胞相互作用,減少了結(jié)腸癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[8]。

選擇素是參與白細(xì)胞,血小板和內(nèi)皮之間相互作用的血管細(xì)胞粘附分子。P-選擇素(P-Selectin)是參與血小板和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的血管細(xì)胞黏附分子,儲(chǔ)存在血小板α顆粒中,并在活化的血小板和內(nèi)皮上表達(dá)。活化后,P-選擇素通過胞吐作用迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上[10]。與健康動(dòng)物相比,患有乳腺癌的小鼠血小板上P-選擇素的表達(dá)升高,而P-選擇素表達(dá),是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移變異程度的重要因素之一[11]。

2 靶向血小板的抗腫瘤藥物

抑制血小板或阻斷血小板與腫瘤細(xì)胞的相互作用已成為抑制腫瘤進(jìn)展的一種策略。目前已開發(fā)出許多靶向血小板受體、干擾血小板顆粒釋放或抑制血小板特異性酶的藥物。由于這些藥物對(duì)止血功能的干擾,以及當(dāng)下對(duì)血小板與其他細(xì)胞(包括癌細(xì)胞)的相互作用認(rèn)識(shí)有限,因此,癌癥患者使用靶向血小板的藥物存在明顯的局限性。

2.1 整合素糖蛋白受體抑制劑

2.1.1GPⅡb/Ⅲa抑制劑 在臨床上,GPⅡb/Ⅲa拮抗劑是具有廣泛臨床應(yīng)用的注冊(cè)藥物。目前,FDA批準(zhǔn)了3種GPⅡb/Ⅲa抑制劑,包括阿昔單抗(Reopro)、替羅非班(Aggrastat)和依替巴肽 (Integrilin)。替羅非班和依替巴肽是GP-Ⅱb/Ⅲa受體的可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,對(duì)GP-Ⅱb/Ⅲa具有高度特異性[10]。阿昔單抗(Reopro)是FDA于1994年批準(zhǔn)的第一個(gè)GPⅡb/Ⅲa抑制劑。它是一種人-鼠嵌合單克隆抗體Fab片段,可阻斷血小板和巨核細(xì)胞上的GP Ⅱb/Ⅲa受體。阿昔單抗與血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合阻止了纖維蛋白原、血管性血友病因子(vWF)等粘附蛋白分子與GP Ⅱb/Ⅲa受體的粘附作用,從而干擾血小板聚集和血栓形成[12]。

Fig 1 Role of platelets in tumor growth and metastasis

2.1.2GPVI抑制劑 臨床開發(fā)中的其他新型抗血小板藥物包括Revacept,一種可溶性二聚糖蛋白VI-Fc融合蛋白,它可以干擾膠原誘導(dǎo)的血小板激活。其已被證明能與血管損傷部位的膠原特異性結(jié)合,從而抑制血小板的粘附和聚集。與其他抗血小板藥物不同的是,Revacept被認(rèn)為可以阻止膠原介導(dǎo)的血小板與動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用,而不會(huì)影響出血時(shí)間[13]。

2.2 P選擇素拮抗劑在癌癥治療中靶向選擇素的新化合物開始出現(xiàn)。Rivipansel(GMI-1070)是一種人工合成的小分子擬糖物,作為泛選擇素拮抗劑發(fā)揮作用,可在體外和體內(nèi)抑制選擇素結(jié)合和選擇素介導(dǎo)的效應(yīng)。Rivipansel對(duì)P-選擇素、L-選擇素和E-選擇素均有抑制作用。這種藥劑已經(jīng)被證明能夠減少多發(fā)性骨髓瘤(MM)惡性漿細(xì)胞向骨髓歸巢并增加它們對(duì)硼替佐米的敏感性[14]。Crizanlizumab是一種人源化單克隆抗體,可結(jié)合并抑制P-選擇素,從而阻斷P-選擇素與其配體PSGL-1的相互作用。2019年11月FDA批準(zhǔn)Crizanlizumab用于治療鐮狀細(xì)胞病(SCD)的并發(fā)癥,以減少16年以上鐮狀細(xì)胞疾病患者的疼痛頻率[15]。這種新藥在治療癌癥方面的作用還不清楚。

2.3 蛋白酶激活的凝血酶受體抑制劑PAR1已被證明是一種癌基因,是一種新興的抗癌藥物靶點(diǎn)。PAR1與實(shí)體瘤的進(jìn)展相關(guān),包括原發(fā)性生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成。沃拉帕沙(Vorapaxar)、PZ-128和阿托帕沙(Atopaxar)是3種PAR1抗血小板藥物。Vorapaxar是美國食品和藥物管理局(美國和歐洲)于2014年5月批準(zhǔn)的第一種PAR1拮抗劑,用于降低心肌梗塞、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn),并用于既往心肌梗塞或外周血管疾病患者的血管重建。PZ-128(P1pal-7)是一種很有前途的抗血小板藥物,它在15 min時(shí)表現(xiàn)出快速的血小板PAR1抑制,比P2Y12口服藥物氯吡格雷起效更快[16]。PZ-128在乳腺癌小鼠模型中可抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[17]。Atopaxar是一種PAR1小分子抑制劑,以前稱為E5555,是一種雙環(huán)脒衍生物,被證明可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的人血小板聚集[4]。

2.4 阿司匹林阿司匹林是一種抗血小板藥物,其抗癌活性已經(jīng)在體外、動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中得到了徹底的研究,已被公認(rèn)為是一種很有前途的抗癌藥物,但其在化學(xué)預(yù)防中的確切作用機(jī)制尚不十分清楚。阿司匹林是一種不可逆的環(huán)氧合酶(COX)抑制劑,通過乙酰化絲氨酸殘基,減少花生四烯酸合成前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2(TXA2)。COX-1 在血小板和胃上皮細(xì)胞中表達(dá),負(fù)責(zé)血小板中 TXA2 的產(chǎn)生和胃黏膜中細(xì)胞保護(hù)性前列腺素的基礎(chǔ)產(chǎn)生[2];COX-2基因是一個(gè)具有許多調(diào)節(jié)位點(diǎn)的主要反應(yīng)基因。COX-2通常情況下在大多數(shù)細(xì)胞中都不表達(dá),而在病理?xiàng)l件下,COX-2在癌細(xì)胞中過度表達(dá)[13]。小劑量阿司匹林通過選擇性乙酰化COX-1的COX活性位點(diǎn)內(nèi)529位(Ser529)的一個(gè)絲氨酸殘基的羥基,引起血小板COX-1活性的不可逆抑制。

2016年,美國預(yù)防服務(wù)小組建議使用小劑量阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌。這是使用抗血小板藥物預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的一個(gè)里程碑事件。阿司匹林的實(shí)驗(yàn)證據(jù)也證明了血小板相關(guān)的機(jī)制。有研究證明,血小板顯著增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移活性,而阿司匹林和P2Y12抑制劑2MeSAMP聯(lián)用可抑制血小板功能,破壞轉(zhuǎn)移性卵巢癌級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵外滲步驟,減少腫瘤轉(zhuǎn)移[18]。阿司匹林在抑制COX-1活性和血栓形成的劑量下減少了B16F10黑色素瘤、MC-38-GFP、4T1和MDA-MB-231-CFP小鼠模型的轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)的數(shù)量,表明阿司匹林對(duì)轉(zhuǎn)移有廣泛的抑制作用[19]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了阿司匹林在癌癥預(yù)防中的血小板依賴性作用。

2.5 ADP P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷(Plavix)是血管疾病治療中應(yīng)用最廣泛的P2Y12受體拮抗劑[1]。有研究表明,氯吡格雷能夠抑制小鼠胰腺癌晚期自發(fā)性血栓形成,并且減少胰腺癌小鼠的腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移發(fā)展并增加其存活率[20]。

替格瑞洛(Ticagrelor)是一種可逆性口服P2Y12受體拮抗劑。在血小板-腫瘤細(xì)胞相互作用的體外模型中,替格瑞洛減少了結(jié)直腸癌細(xì)胞(HT-29)誘導(dǎo)的血小板聚集和活化,并顯著降低了HT-29在血小板存在下的粘附,同樣在轉(zhuǎn)移性癌癥患者中,替格瑞洛可以顯著減少自發(fā)性血小板聚集。這些發(fā)現(xiàn)支持進(jìn)一步研究替格瑞洛單藥治療在有血栓并發(fā)癥(例如靜脈血栓栓塞)風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者群體中的潛在作用[21]。

P2Y12拮抗劑和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。雙重抗血小板治療(DAPT)通常是阿司匹林和P2Y12拮抗劑的組合,通常用于預(yù)防和治療心腦血管和周圍血管疾病。因此延長(zhǎng)DAPT持續(xù)時(shí)間是否能為治療心血管疾病帶來更大的益處呢?有研究比較了ACS患者藥物洗脫支架置入后使用噻吩吡啶延長(zhǎng)DAPT 30個(gè)月與12個(gè)月的療效和安全性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在死亡病例中,延長(zhǎng)DAPT組的新實(shí)體瘤發(fā)病率較高,與癌癥相關(guān)的死亡病例顯著增加。FDA對(duì)這項(xiàng)研究的評(píng)估發(fā)現(xiàn),癌癥診斷相對(duì)增加了約60%,癌癥相關(guān)死亡率也相應(yīng)增加[22]。之后,FDA報(bào)告了兩項(xiàng)試驗(yàn)級(jí)薈萃分析的高水平匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),探討了氯吡格雷與癌癥的相互作用。一項(xiàng)薈萃分析側(cè)重于癌癥相關(guān)的不良事件,包括四項(xiàng)試驗(yàn)(37 835名患者),而第二項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了五項(xiàng)試驗(yàn)(40 855名患者)的癌癥相關(guān)死亡。這兩項(xiàng)薈萃分析均否定了DAPT與氯吡格雷患者癌癥相關(guān)性的假設(shè)。因此,FDA得出結(jié)論,氯吡格雷對(duì)癌癥沒有影響[23]。考慮到現(xiàn)有證據(jù),可以謹(jǐn)慎地假設(shè)P2Y12拮抗劑治療在癌癥風(fēng)險(xiǎn)方面是安全的。

2.6 磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶(PDE)催化細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP水解為失活的5‘AMP和5’GMP。血小板表達(dá)PDE2、PDE3和PDE5,它們被抑制會(huì)提高cAMP,cGMP在血小板內(nèi)的水平,從而抑制血小板的激活。在作為抗血小板藥物開發(fā)的選擇性PDE抑制劑中,西洛他唑(Cilostazol)和雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole)已被探索為可能的癌癥輔助治療。西洛他唑已廣泛應(yīng)用于外周血管疾病患者,它通過激活環(huán)磷酸腺苷(CAMP)來抑制PDE3的產(chǎn)生。是血小板和平滑肌細(xì)胞中PDE3的特異性和強(qiáng)效抑制劑[5]。西洛他唑通過選擇性地抑制PDE3,減少人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231細(xì)胞侵襲和遷移能力,同樣在小鼠MDA-MB-231乳腺癌模型中,給予西洛他唑可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[24]。雙嘧達(dá)莫是一種冠脈擴(kuò)張劑,目前正作為抗血栓藥物與阿司匹林聯(lián)合用于卒中的二級(jí)預(yù)防。雙嘧達(dá)莫不僅通過作為PDE5和PDE3的抑制劑來抑制血小板功能,而且還通過抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的再攝取來抑制血小板功能[5]。雙嘧達(dá)莫作為甲磺酸伊馬替尼的佐劑所提供的有益作用可以改善甲磺酸伊馬替尼的化療作用并減輕其嚴(yán)重的肝毒性。此外,二者聯(lián)用可以增加腫瘤內(nèi)甲磺酸伊馬替尼濃度、增強(qiáng)凋亡途徑、抑制癌細(xì)胞增殖和血管生成,有著優(yōu)越的抗癌活性[25]。

Tab 1 Platelet receptors that affect tumors and drug candidates targeting these receptors

3 其他治療策略

3.1 靶向與癌細(xì)胞上的血小板相互作用的相應(yīng)受體預(yù)防血小板與癌癥相互作用的一種方法是靶向血小板。可以合理地推測(cè),靶向與癌細(xì)胞上的血小板相互作用的相應(yīng)受體也可以抑制癌癥轉(zhuǎn)移。有研究描述了一個(gè)限制原位腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境(TME)之間直接接觸的自組裝策略。通過涂有透明質(zhì)酸(HA)的脂質(zhì)體靶向腫瘤的Lys-Leu-Val-Phe-Phe(KLVFF)肽基序 ,并自發(fā)地組裝形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的納米纖維,包裹在腫瘤細(xì)胞周圍。纖維納米結(jié)構(gòu)掩蓋了膜的突起,從而阻礙腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。腫瘤細(xì)胞上的納米纖維涂層顯著阻斷腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集,在體外誘導(dǎo)血小板聚集,防止血小板在體內(nèi)循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)周圍粘附,從而限制了血小板的促轉(zhuǎn)移作用,防止了早期轉(zhuǎn)移。此外,納米網(wǎng)在原發(fā)腫瘤部位穩(wěn)定保留72 h以上,有效防止腫瘤內(nèi)血小板活化,抑制腫瘤進(jìn)展和4T1乳腺癌小鼠模型中自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移[26]。

3.2 血小板膜包覆的納米顆粒膜包覆的納米顆粒具有生物相容性,血液循環(huán)時(shí)間增強(qiáng),并且對(duì)腫瘤細(xì)胞具有天然靶向性,因此被廣泛研究。使用不同形式的細(xì)胞膜裝飾各種納米顆粒,包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、干細(xì)胞、癌細(xì)胞,甚至細(xì)菌或它們的雜交種。來自血小板的細(xì)胞膜在保護(hù)納米顆粒免受免疫系統(tǒng)和血液清除方面顯示出了較好的效果[27]。Hu等[28]首次報(bào)道了包裹在人血小板質(zhì)膜中的聚合物納米顆粒的制備,他們通過反復(fù)凍融法制備了血小板膜,并通過簡(jiǎn)單的超聲實(shí)現(xiàn)了膜包被。在這項(xiàng)開創(chuàng)性的工作之后,許多血小板膜包被的納米顆粒被設(shè)計(jì)成將抗癌藥物遞送到CTC或TME。聶廣軍等通過將血小板膜與功能化合成脂質(zhì)體相結(jié)合來構(gòu)建納米載體。由于其基于血小板膜的偽裝,它具有增強(qiáng)的腫瘤親和力,可以通過酸性TME(pH 6.8)和溶酶體微環(huán)境(～pH 5)的觸發(fā)釋放化療藥物。在小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞系CT26,小鼠乳腺癌細(xì)胞系4T1癌癥模型中,它顯示出比不具有pH反應(yīng)性的納米制劑或基于傳統(tǒng)pH敏感脂質(zhì)體的納米制劑更好的抗腫瘤效果[29]。

使用血小板膜包覆納米顆粒進(jìn)行治療藥物遞送是一種有效策略,但同樣面臨著一些問題,比如大規(guī)模生產(chǎn)的局限性,安全性等。如果納米顆粒沒有被血小板膜完全覆蓋或膜在儲(chǔ)存過程中脫落,隨著內(nèi)部材料的暴露,有很大的可能在循環(huán)和器官中引起副作用。因此,必須仔細(xì)研究其在體外和體內(nèi)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。癌癥相關(guān)血小板靶向納米藥物的設(shè)計(jì)應(yīng)足夠仔細(xì),以防止可能的風(fēng)險(xiǎn)[27]。

4 靶向血小板治療癌癥的挑戰(zhàn)

目前的抗血小板藥物永久性地抑制血小板聚集的靶點(diǎn),但是出血風(fēng)險(xiǎn)仍然難以避免。在開發(fā)干預(yù)血小板-癌細(xì)胞相互作用的治療藥物時(shí),需要思考的問題是如何在維持正常的血小板止血功能的同時(shí),又能抑制血小板中起促癌作用的靶點(diǎn)。深入了解血小板和腫瘤細(xì)胞之間相互作用的信號(hào)通路將有助于確定靶向治療策略,從而阻斷血小板-腫瘤細(xì)胞相互作用。已有的抗血小板藥物不能完全滿足臨床需求,目前所有可用的抗血小板藥物都存在限制其臨床療效的缺點(diǎn)。例如,阿司匹林的使用與嚴(yán)重的胃腸道副作用有關(guān),患者大出血風(fēng)險(xiǎn)增加[30];替格瑞洛最常見的副作用是呼吸困難和輕微出血[21]。鑒于該現(xiàn)狀,人們致力于尋找更加安全有效的抗血小板藥物,尋找抗血小板的新作用靶點(diǎn)。由于人們生活方式的改變,出現(xiàn)了新的挑戰(zhàn),比如人們患肥胖、糖尿病等代謝性疾病的人數(shù)增加,而這些疾病會(huì)影響到抗血小板藥物的治療,使問題更復(fù)雜,所以個(gè)性化治療顯得尤為重要。

如今已開發(fā)了一些新的抗血小板藥物,但還未上市。抗血小板藥物的研發(fā)存在著許多挑戰(zhàn)和阻礙,因此更應(yīng)該高度關(guān)注,以便充分揭示其復(fù)雜的作用及機(jī)制。設(shè)想一下,未來抗血小板藥物的設(shè)計(jì)也許還可能對(duì)抗腫瘤血管生成或腫瘤血管正常化具有選擇性作用。