基于腎小球濾過率的腎上腺醛固酮瘤列線圖預測模型的建立與驗證研究

常鈺朋 耿茜茜 火睿 孫侃 常向云 李軍 朱凌云 董玉潔 羅麗娜

【摘要】 背景 醛固酮瘤（APA）是原發(fā)性醛固酮增多癥的常見類型。對于單側(cè)腎上腺腺瘤者，雖然共識推薦血漿醛固酮與腎素比值（ARR）作為APA的篩查指標，由于缺乏統(tǒng)一的檢測方法和診斷流程，ARR切點值范圍變化大。因此臨床需要一種可靠、快捷的預測模型協(xié)助鑒別APA。目的 探討腎小球濾過率（GFR）與APA的相關(guān)性，基于此構(gòu)建APA的列線圖預測模型并驗證。方法 收集2012—2022年石河子大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)腎上腺內(nèi)分泌激素評估后行手術(shù)治療病理回報為單側(cè)腎上腺腫物患者493例，根據(jù)APA和腎上腺無功能腺瘤的診斷標準，最終納入APA組155例，無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓組113例。收集患者的病史資料、生化資料等。按照GFR四分位數(shù)水平將患者分組，分析GFR與APA的相關(guān)性。通過多因素Logistic回歸分析篩選APA的危險因素并構(gòu)建列線圖預測模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析預測模型的區(qū)分度，一致性指數(shù)（C-index）評價模型的預測精準度，Hosmer-Lemeshow檢測模型的擬合度，運用決策曲線與臨床獲益曲線評價模型的診斷效能。結(jié)果 按照GFR四分位數(shù)進行分組（Q1～Q4組），Q1組：≥107.4 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），Q2組：99.7～107.3 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），Q3組：88.6～99.6 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），Q4組：≤88.5 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），各組APA發(fā)生率分別為47.8%（32/67）、53.7%（36/67）、58.2%（39/67）、71.6%（48/67）。Logistic回歸趨勢性檢驗提示隨著GFR水平降低，APA患病風險呈趨勢性升高（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：收縮壓>160 mmHg（OR=5.209，95%CI=2.531～10.720）、高血壓病程≥59個月（OR=4.326，95%CI=1.950～9.595）、血鉀<3.25 mmol/L（OR=4.714，95%CI=2.046～10.860）、GFR［Q4組：≤88.5 mL·min-1·（1.73 m2）-1］（OR=4.106，95%CI=1.492～11.300）、基礎血漿醛固酮>13.42 ng/dL（OR=8.756，95%CI=4.320～17.749）為APA發(fā)生的獨立危險因素（P<0.050）。根據(jù)多因素篩選的變量構(gòu)建列線圖預測模型，該模型ROC曲線下面積為0.898（95%CI=0.859～0.936），以此建立的列線圖預測模型C-index為0.898，模型有較好的預測精度。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示該模型有較好的擬合度（χ2=14.059，P=0.080）。預測概率閾值在0.10～0.90時該模型具有顯著的預測效能。結(jié)論 隨著GFR水平降低，APA患病風險呈趨勢性升高。基于收縮壓、高血壓病程、血鉀、GFR四分位分組、基礎血漿醛固酮5種因素構(gòu)建的APA預測模型具有較好的預測性、一致性和臨床實用性，可幫助識別APA，有助于臨床決策。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性醛固酮增多癥；醛固酮瘤；腎小球濾過率；列線圖；預測模型

【中圖分類號】 R 586.24 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0436

Construction and Verification the Nomogram Prediction Model for Primary Aldosteronism Based on Glomerular Filtration Rate

CHANG Yupeng1，GENG Xixi1，HUO Rui1*，SUN Kan1，CHANG Xiangyun1，LI Jun1，ZHU Lingyun1，DONG Yujie1，LUO Lina2

1.Department of Endocrinology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Shihezi University，Shihezi 832000，China

2.The School of Medicine，Shihezi University，Shihezi 832000，China

*Corresponding author：HUO Rui，Associate professor；E-mail：huodoctor@163.com

【Abstract】 Background Aldosterone-producing adenoma（APA） is a common type of primary aldosteronism. For those with unilateral adrenocortical adenoma，although expert consensus recommends plasma aldosterone-to-renin ratio（ARR） as a screening indicator for APA，the range of ARR cut-off values varies widely due to the lack of unified detection method and diagnostic process. Therefore，there is a clinical need for a reliable and rapid predictive model to assist in identifying APA. Objective To explore the correlation between glomerular filtration rate（GFR） and APA，construct and validate the nomogram prediction model of APA. Methods A total of 493 patients with with pathologic results of unilateral adrenal mass who underwent surgical treatment after evaluation of adrenal endocrine hormones in the first affiliated hospital of Shihezi University from 2012 to 2022 were collected，155 patients were ultimately included in the APA group and 113 patients in nonfunctioning adrenal adenoma combined with essential hypertension group according to the diagnostic criteria of APA and nonfunctioning adrenal adenoma. The patients' clinical data and biochemical data were collected. The patients were grouped according to GFR quartiles，and the correlation between GFR and APA was analyzed. The risk factors for APA were screened by multivariate Logistic regression analysis and a nomogram prediction model was constructed. Receiver operating characteristic（ROC） curve was used to analyze the discrimination of the prediction model，a consistency index（C-index） was used to evaluate the predictive accuracy of the model，Hosmer Lemeshow test was used to verify the fit of model，and the diagnostic efficacy of the model was evaluated using decision curve and clinical benefit curve. Results The patients were grouped according to GFR quartiles （Q1 to Q4 groups），Q1 group：≥107.4 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），Q2 group：99.7-107.3 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），Q3 group：88.6-99.6 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67） and Q4 group：≤88.5 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），and the proportion of APA in each group was 47.8%（32/67），53.7%（36/67），58.2%（39/67） and 71.6%（48/67）. Logistic regression trend test suggested that the risk of APA tended to increase as GFR levels decreased（P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that systolic blood pressure >160 mmHg（OR=5.209，95%CI=2.531-10.720），hypertension duration≥59 months（OR=4.326，95%CI=1.950-9.595），blood potassium<3.25mmol/L（OR=4.714，95%CI=2.046-10.860），GFR［Q4 gourp：≤88.5 mL·min-1·（1.73 m2）-1］（OR=4.106，95%CI=1.492-11.300），basal aldosterone>13.42 ng/dL（OR=8.756，95%CI=4.320-17.749） were independent risk factors for the occurrence of APA（P<0.050）. The Nomogram prediction model was constructed based on the above variables of multivariate regression with an AUC of 0.898（95%CI=0.859-0.936） and a C-index of 0.898，indicating a good prediction accuracy. The Hosmer-Lemeshow test showed that the model had a good fit（χ2=14.059，P=0.080）. The model had a significant predictive efficacy at prediction probability thresholds of 0.10 to 0.90. Conclusion The risk of APA prevalence tends to increase with decreasing GFR levels. The APA prediction model constructed based on five factors，including systolic blood pressure，hypertension course，blood potassium，GFR quartile grouping and basal aldosterone，has good predictability，consistency and clinical practicality，which can help identify APA and contribute to clinical decision making.

【Key words】 Primary hyperaldosteronism；Aldosterone-producing adenoma；Glomerular filtration rate；Nomogram；Predictive model

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是繼發(fā)性高血壓最常見的病因［1］，而醛固酮瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）是PA常見的類型，約占PA的35%［2］。對于單側(cè)腎上腺腺瘤患者，《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識（2020版）》推薦血漿醛固酮與腎素比值（aldosterone to rennin ratio，ARR）作為APA的篩查指標［2］，由于缺乏統(tǒng)一的檢測方法和診斷流程，導致ARR最佳截斷值變化范圍非常大，成為臨床實際應用中較棘手的問題。該共識也指出單純影像學檢查不能區(qū)分腎上腺無功能腺瘤和APA，腎上腺靜脈采血（adrenal venous sampling，AVS）是明確PA最可靠、最準確的方法［2-3］，但AVS為有創(chuàng)檢查且價格昂貴，耗時、費力且技術(shù)要求高，目前國內(nèi)常規(guī)開展AVS的醫(yī)院或機構(gòu)為數(shù)不多［4］。因此需要一種簡便、快捷的臨床應用模型協(xié)助區(qū)分APA與無功能腺瘤。臨床中部分APA患者存在腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）降低的情況，APA患者的腎臟損害程度比原發(fā)性高血壓更嚴重［2］。本研究通過對APA與GFR的相關(guān)性進行探索，構(gòu)建基于GFR和臨床資料的APA列線圖預測模型，進而幫助臨床診治。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2012—2022年石河子大學第一附屬醫(yī)院經(jīng)腎上腺內(nèi)分泌激素評估后行手術(shù)治療病理回報為單側(cè)腎上腺腫物患者493例，排除庫欣綜合征65例、嗜鉻細胞瘤58例、腎上腺轉(zhuǎn)移癌16例、腎上腺皮質(zhì)癌2例、腎上腺囊腫33例、髓性脂肪瘤8例、節(jié)細胞神經(jīng)瘤6例、腎上腺海綿狀血管瘤8例、淋巴瘤1例、資料不全者21例，最終納入APA 155例，無功能腺瘤120例，其中無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者113例。APA的診斷標準參照《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識（2020版）》［2］：（1）篩查試驗陽性判定：醛固酮單位為ng/dL，腎素濃度單位為mU/L時ARR截斷值為3.7，腎素活性單位為ng·mL-1·h-1時ARR截斷值為30；（2）確診試驗判定：生理鹽水試驗后血醛固酮>10 ng/dL或卡托普利試驗后血醛固酮濃度下降<30%；（3）CT檢查顯示單側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)且對側(cè)腎上腺無異常；（4）術(shù)后病理診斷為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，術(shù)后血鉀、血壓改善，使用降壓藥物的種類或劑量減少。腎上腺無功能腺瘤診斷標準：經(jīng)術(shù)后病理回報為腎上腺皮質(zhì)腺瘤，同時排除其他功能性腺瘤。本研究經(jīng)石河子大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：KJX-2021-055-01）。所有患者已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集患者性別、年齡、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、糖尿病等病史資料；電解質(zhì)、CO2結(jié)合力（CO2CP）、血清葡萄糖（GLU）、GFR等生化指標，計算血清鈣與血清磷乘積（Ca-P產(chǎn)物）［5］；基礎血漿醛固酮和基礎血漿腎素濃度；平掃及動脈期CT值、腫瘤直徑（CT下最大橫斷面上的最大直徑）等。

1.3 統(tǒng)計學分析

運用SPSS 26.0、R語言（4.22版）及R studio統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗。按照GFR四分位數(shù)水平將患者分組，并采用Logistic回歸分析探討GFR與APA的相關(guān)性。將單變量分析中有統(tǒng)計學意義的臨床資料以最優(yōu)分箱和最佳截斷值的方式轉(zhuǎn)換分類變量，經(jīng)單因素Logistic回歸分析后，用向后逐步回歸法行多因素Logistic回歸分析篩選APA發(fā)生的危險因素并繪制列線圖預測模型。利用受試者工作特征（ROC）曲線分析預測模型的區(qū)分度，一致性指數(shù)（C-index）評價模型的預測精度，Hosmer-Lemeshow和校準曲線分別驗證模型的擬合度及校準度。采用Bootstrap進行內(nèi)部數(shù)據(jù)抽樣驗證，最后以決策曲線和臨床影響曲線分析評估模型臨床凈收益。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 APA者與無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者基線資料比較

APA者與無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者性別、民族、DBP、冠心病、糖尿病、BMI、血鈉、血氯、血鎂、血鈣、血磷、GLU、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、8：00血漿皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)醇、血漿腎上腺素、血漿去甲腎上腺素、血漿多巴胺、CT平掃值、動脈期CT值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

APA者SBP、高血壓病程、CO2CP、血肌酐、血尿酸、基礎血漿醛固酮水平高于無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者，年齡、GFR、血鉀、Ca-P產(chǎn)物、基礎血漿腎素濃度、腫瘤直徑低于無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 GFR與APA的相關(guān)分析

根據(jù)GFR的四分位數(shù)將患者分為4組，Q1組：≥107.4 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），Q2組：99.7～107.3 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），Q3組：88.6～99.6 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），Q4組：≤88.5 mL·min-1·（1.73 m2）-1（n=67），各組APA發(fā)生率分別為47.8%（32/67）、53.7%（36/67）、58.2%（39/67）、71.6%（48/67）。以是否發(fā)生APA為因變量（賦值：是=1，否=0），以GFR水平四分位分組為自變量行Logistic回歸分析，Logistic回歸趨勢性檢驗提示隨著GFR水平降低，APA患病風險呈趨勢性升高（P=0.007）；在較正年齡（賦值：實測值）、SBP（賦值：實測值）、高血壓病程（賦值：實測值）、血鉀（賦值：實測值）、Ca-P產(chǎn)物（賦值：實測值）、CO2CP（賦值：實測值）、血肌酐（賦值：實測值）、血尿酸（賦值：實測值）、基礎血漿腎素濃度（賦值：實測值）、基礎血漿醛固酮（賦值：實測值）和腫瘤直徑（賦值：實測值）后，該趨勢依舊存在（P=0.017），見表2。

2.3 APA相關(guān)預測因素的Logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的項目進行最優(yōu)分箱處理，無法最優(yōu)分箱的項目以最佳截斷值進行分組處理。結(jié)果示：血鉀以3.25 mmol/L分箱，模型熵為0.930；CO2CP以29 mmol/L分箱，模型熵為0.931；模型熵提示兩者分箱化變量預測準確度較高。年齡、SBP、高血壓病程、Ca-P產(chǎn)物、血肌酐、血尿酸、血漿醛固酮、血漿腎素濃度、腫瘤直徑的最佳截斷值分別為55歲、160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、59個月、2.63（mmol/L）2、

60.2 μmol/L、282.5 μmol/L、13.42 ng/dL、2.07 mU/L、2.01 cm。以是否發(fā)生APA為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的項目為自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：SBP>160 mmHg、高血壓病程≥59個月、血鉀<3.25 mmol/L、GFR Q4組、基礎血漿醛固酮>13.42 ng/dL是APA發(fā)生的獨立危險因素（P<0.05），見表3。

2.4 列線圖模型的構(gòu)建

基于多因素Logistic回歸篩選的5項因素，構(gòu)建列線圖模型（圖1），通過將相應預測因子的得分相加得出總分，總分對應的概率即預測APA發(fā)生風險的概率。

2.5 列線圖模型的驗證

APA的列線圖預測模型ROC曲線結(jié)果顯示：AUC為0.898（95%CI=0.859～0.936），最大約登指數(shù)為0.694，預測APA的靈敏度為88.5%，特異度為91.7%。模型C-index為0.898，有較好的預測精度。Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗結(jié)果顯示χ2=14.059，P=0.080，該模型有較好的擬合度。使用Bootstrap 1 000次自主抽樣進行內(nèi)部驗證，結(jié)果示模型平均絕對誤差=0.015，校準曲線與理想曲線吻合度高，預測模型準確性高（圖2）。

2.6 列線圖模型的臨床應用

決策曲線顯示該模型預測APA較單一因素預測APA閾值范圍廣，提供的標準化凈獲益率較單一預測因素高，當模型預測APA發(fā)生風險概率閾值在0.10～0.90時，可提供積極標準化凈收益（圖3）。臨床影響曲線顯示當閾概率>0.77時，該預測模型判定為APA高風險人群與實際發(fā)生APA人群高度匹配，臨床有效率高（圖4）。

3 討論

既往認為PA是少見病，其發(fā)生率在高血壓人群中<1%，現(xiàn)研究表明PA是繼發(fā)性高血壓最常見的原因，高血壓中PA的患病率達10%～20%［6］，國內(nèi)有研究提出中國高血壓人群中PA的預測模型［7-9］，但沒有進一步對PA常見的類型APA構(gòu)建預測模型。本研究在探討GFR與APA相關(guān)性的同時，構(gòu)建了具有一定實用性的APA列線圖預測模型，且獲得途徑簡易，在門診即可完成。

本研究中APA者高血壓3級占比最高［75例（48.3%）］，2級占比次之［50例（32.3%）］，1級占比最低［30例（19.4%）］，與國內(nèi)李南方等［10］報道的PA高血壓占比研究結(jié)果相近。與無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者相比，APA者SBP較高，考慮與醛固酮通過參與水、鹽平衡的調(diào)節(jié)，從而引起血壓升高有關(guān)［11］；有研究表明，高血壓病程越長，導致動脈粥樣硬化和腎臟等靶器官損害的可能性越大，不利于患者術(shù)后的轉(zhuǎn)歸［12］，本研究中APA者高血壓病程明顯長于無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者，GFR水平也較無功能腺瘤者低，進一步證實了在高血壓人群中篩查PA的重要性。

KAWASHIMA等［13］研究表明醛固酮與PA患者的腎功能損害密切相關(guān)。本研究顯示，APA者基礎血漿醛固酮明顯偏高，基礎血漿腎素濃度明顯偏低，且APA患病風險隨著GFR水平降低呈趨勢性升高，與上述報道相似。APA在GFR Q1組、Q2組和Q3組中占比接近，考慮為早期鈉重吸收增加和腎灌注壓增加，使得腎小球處于高濾過狀態(tài)，腎臟出現(xiàn)功能性適應，此階段結(jié)構(gòu)性腎損傷并不明顯［14］。過量的醛固酮可促進腎外髓質(zhì)鉀通道活性，從而增加鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，導致鉀離子的外排增加［15］。本研究中APA者血鉀水平明顯低于無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者，且低鉀血癥在APA者中占比為47.1%，無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓者中為15.0%，與上述報道相符。此外，APA組CO2CP水平明顯高于無功能腺瘤組，考慮主要與堿血癥相關(guān)，低鉀血癥時，細胞內(nèi)鉀離子丟失，細胞外液的鈉、氫離子進入細胞內(nèi)，細胞外液氫離子減少，pH上升，加之腎小管對碳酸氫根重吸收增加，從而導致堿血癥［16］。

有關(guān)APA風險模型，各種評分系統(tǒng)的發(fā)展及應用為臨床決策的制訂提供了依據(jù)。2012年國外學者K?PERS等［17］提出了聯(lián)合典型腺瘤影像學表現(xiàn)、血鉀<3.5 mmol/L、估算腎小球濾過率的評分，建議≥5分的患者直接行手術(shù)治療；2017年國內(nèi)專家指出K?PERS評分的不適應性并做出修改，提出了聯(lián)合尿醛固酮、低血鉀與腎上腺瘤體大小的預測模型［18］。本研究基于最優(yōu)分箱和最佳截斷值法最終篩選出SBP、高血壓病程、血鉀、GFR和基礎血漿醛固酮5項指標構(gòu)建了APA的列線圖預測模型，該方法避免了廣義線性模型的表達受限，模型會更穩(wěn)定，降低了模型過擬合的風險。

綜上所述，基于上述研究構(gòu)建的APA預測模型可幫助區(qū)分影像學CT檢查腎上腺無功能腺瘤與APA鑒別困難的問題，且具有良好的預測效果和臨床實用性，對臨床醫(yī)師評判患者病情、合理制訂臨床治療方案和醫(yī)療資源的合理配置具有重要的臨床實踐意義。本研究存在一定的局限性：首先，本研究時間跨度長，可能包括一些未知的混雜因素影響；其次，本研究樣預測模型適用范圍有限，關(guān)注重點是APA與腎上腺無功能腺瘤合并原發(fā)性高血壓的鑒別，后續(xù)會進一步增加樣本量、完善適用范圍更廣、更具實用性的模型；最后，本研究為單中心、病例對照研究，且僅采用內(nèi)部驗證方法驗證。后續(xù)還需進一步開展多中心、前瞻性臨床研究，并采用外部驗證的方法進一步優(yōu)化模型，為臨床診療決策提供更多幫助。

作者貢獻：常鈺朋、耿茜茜進行論文撰寫、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學分析；火睿進行研究指導、論文修改、經(jīng)費支持；孫侃、常向云、李軍、朱凌云做出支持性貢獻；董玉潔、羅麗娜采集數(shù)據(jù)；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

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