中老年高血壓病患者中重度腦白質(zhì)高信號(hào)列線圖模型的構(gòu)建

徐瑞辰， 趙 峰， 鄢潞潞， 郭炫汐， 林子賀， 龐華軍

腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）是腦小血管疾病的一種主要影像表現(xiàn)，既往稱為缺血性腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）或腦白質(zhì)疏松癥（leukoaraiosis，LA），于上世紀(jì)80 年代由加拿大神經(jīng)病學(xué)專家Hachinski 等［1］提出。WMH 整體發(fā)展緩慢，輕度的WMH 在中年相對(duì)健康群體中非常常見，其臨床意義相對(duì)局限，中重度的WMH 與卒中、癡呆等關(guān)系更密切［2］，常導(dǎo)致患者失能、死亡，有較為重要的臨床意義。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于WMH 其嚴(yán)重程度的相關(guān)因素研究較多，但針對(duì)預(yù)測(cè)中重度WMH 的相關(guān)研究較少，暫時(shí)無(wú)法滿足基層醫(yī)院對(duì)于預(yù)測(cè)中重度WMH 風(fēng)險(xiǎn)的需要。Nomogram 模型是一種將Logistic 回歸模型可視化的方法，近年來(lái)在多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的效果，被廣泛認(rèn)可［3］。中老年高血壓病患者是WMH 的高危人群［4］，我國(guó)已進(jìn)入快速老齡化階段，且我國(guó)高血壓人群基數(shù)龐大，中老年高血壓病合并WMH的發(fā)病率呈升高趨勢(shì)，因此本研究將以中老年高血壓病合并WMH患者為研究對(duì)象，構(gòu)建中老年高血壓病患者存在中重度WMH的預(yù)測(cè)模型，旨在為基層醫(yī)院臨床篩查中重度WMH患者并制定個(gè)體治療方案提供合理、可靠的評(píng)估工具。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2022 年1 月—2023 年4 月在我院住院的中老年高血壓病合并WMH 患者243 例進(jìn)行回顧性研究，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者198例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥50 歲；（2）符合2019 版《高血壓基層診療指南》［5］中原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)且符合2021版《中國(guó)腦小血管病診治專家共識(shí)》［6］中血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；（3）患者一般資料齊全；（4）患者和（或）其家屬知情同意且能配合本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者資料不齊全；（2）存在代謝性、中毒、免疫脫髓鞘、感染等其他非血管因素導(dǎo)致的WMH；（3）患者存在惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、心肺功能不全、惡病質(zhì)等。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集 收集入組患者病歷資料：性別、年齡、吸煙史（既往連續(xù)或間斷吸煙超過(guò)半年）、飲酒史（每周飲酒＞1次，連續(xù)飲酒超過(guò)1年）、高血壓病程、冠心病史、糖尿病史、認(rèn)知障礙（簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表顯示存在輕度及以上認(rèn)知障礙）、睡眠障礙史、受教育時(shí)間、體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1.3.2 WMH 嚴(yán)重程度評(píng)估 頭部MRI 平掃采用西門子Verio 3.0T 超導(dǎo)磁共振成像儀，8 通道相控陣頭線圈為接收線圈，基于MRI T2WI 和FLAIR 影像，評(píng)估WMH 的嚴(yán)重程度。根據(jù)Fazekas［7］評(píng)分量表，由2 名高年資主治醫(yī)師完成影像學(xué)診斷，意見不統(tǒng)一時(shí)與1 名副主任醫(yī)師共同討論決定。腦室旁白質(zhì)與深部白質(zhì)分別評(píng)價(jià)：（1）腦室旁白質(zhì)病變：0 分，未發(fā)現(xiàn)病變；1 分，薄層的小帽狀病變；2 分，圓滑的暈圈；3 分，延伸至腦深部白質(zhì)區(qū)的不規(guī)則高信號(hào)。（2）深部白質(zhì)病變：0 分，未發(fā)現(xiàn)病變；1 分，點(diǎn)狀病變；2 分，病變開始融合；3 分，病變大面積融合。兩部分得分相加計(jì)為總分，根據(jù)總分設(shè)為2 組：輕度組（0～2分）；中重度組（3～6分）。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果收集 入院次日清晨收集患者空腹外周靜脈血進(jìn)行檢測(cè)：糖化血紅蛋白、總膽固醇、膽汁酸、同型半胱氨酸、C 反應(yīng)蛋白、甘油三酯、胱抑素C、紅細(xì)胞分布寬度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 及R 軟件（版本4.3.0）進(jìn)行分析，計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的采用（）表示，不符合正態(tài)分布的采用M（P25，P75）表示，分別采用單因素方差分析與兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；WMH 嚴(yán)重程度的影響因素采用二元Logistic 回歸分析，診斷效能采用ROC 曲線分析，采用R 軟件建立Nomogram 評(píng)分模型，采用校準(zhǔn)曲線（Calibration Curve）、決策曲線（Decision Curve Analysis，DCA）、Bootstrap 自抽樣法內(nèi)部驗(yàn)證分析，評(píng)估Nomogram評(píng)分模型的診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料及實(shí)驗(yàn)室資料的比較 共納入198 例中老年高血壓病患者，其中男性108 例，女性90 例；年齡50～95（67.65±11.06）歲。WMH 分組，其中輕度組92例，中重度組106例，中重度WMH 患者占比53.53%。輕度組與中重度組相比，性別、冠心病史、糖尿病史、睡眠障礙史、受教育時(shí)間、吸煙史、飲酒史、BMI 指數(shù)、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、膽汁酸、C 反應(yīng)蛋白均無(wú)明顯差異（P≥0.05），而年齡、高血壓病程、胱抑素C、同型半胱氨酸、紅細(xì)胞分布寬度存在明顯差異（P＜0.05）（見表1）。

表1 臨床資料及實(shí)驗(yàn)室資料的單因素分析

2.2 WMH 嚴(yán)重程度的二元Logistic 回歸分析 以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床相關(guān)因素作為自變量，以WMH嚴(yán)重程度作為因變量進(jìn)一步行二元Logistic 回歸分析，分析顯示年齡、高血壓病程、胱抑素C、血清同型半胱氨酸、紅細(xì)胞分布寬度是WMH嚴(yán)重程度的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）（見表2）。

表2 不同程度WML的二元Logistic回歸分析

2.3 各危險(xiǎn)因素對(duì)WMH 嚴(yán)重程度的診斷效能及預(yù)測(cè)列線圖的建立與驗(yàn)證 包含上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立聯(lián)合模型，繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示聯(lián)合模型的診斷效能較好，曲線下面積（AUC）為0.815（95%CI0.756～0.874，P＜0.001）（見圖1）。通過(guò)R軟件，將6 個(gè)變量納入Nomogram 模型建模，構(gòu)建出列線圖（見圖2）。每一變量都有相應(yīng)的預(yù)測(cè)得分，將得分相加，所得總分即對(duì)應(yīng)列線圖下方的預(yù)測(cè)概率。經(jīng)校準(zhǔn)曲線分析，平均絕對(duì)誤差為0.014，預(yù)測(cè)值與實(shí)際值之間差異的平方為0.000 33，90%的預(yù)測(cè)誤差≤0.025（見圖3），表明模型的準(zhǔn)確性高；經(jīng)DCA 分析（見圖4）該模型的臨床適用性廣；經(jīng)Bootstrap自抽樣法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，重復(fù)抽樣1 000次的驗(yàn)證C指數(shù)=0.794，表明模型具有可重復(fù)性。

圖1 聯(lián)合模型預(yù)測(cè)中老年高血壓人群存在中重度WMH的ROC曲線

圖2 中老年高血壓患者發(fā)生中重度WMH的列線圖模型

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)中老年高血壓病患者發(fā)生WMH風(fēng)險(xiǎn)的校準(zhǔn)曲線

圖4 列線圖模型預(yù)測(cè)中老年高血壓病患者發(fā)生WMH風(fēng)險(xiǎn)的決策曲線

3 討 論

WMH 是腦小血管疾病的一種重要亞型，其發(fā)病機(jī)制及影響因素尚存爭(zhēng)議，年齡與高血壓是被廣泛認(rèn)可的危險(xiǎn)因素［8］，WMH 常導(dǎo)致患者致殘、死亡，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［9］。MRI 是目前診斷WMH 的重要手段與金標(biāo)準(zhǔn)，中老年高血壓病患者的長(zhǎng)期隨診治療多在基層醫(yī)院完成，但基層醫(yī)院MRI設(shè)備普及率低，且MRI存在檢查費(fèi)高、預(yù)約時(shí)間長(zhǎng)等問(wèn)題。如何對(duì)于高危人群進(jìn)行篩查，是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一，若盡快進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)可能會(huì)延緩WMH 的發(fā)展［10，11］。本研究探討了中老年高血壓病WMH 的獨(dú)立影響因素，基于影響因素建立了預(yù)測(cè)模型并繪制出列線圖，對(duì)于篩查中重度WMH患者有一定臨床意義。

本研究通過(guò)二元Logistic 回歸分析篩選出中老年高血壓病患者WMH 的獨(dú)立影響因素，其中年齡是WMH 的保護(hù)因素，既往研究也認(rèn)為年齡是WMH的獨(dú)立影響因素［12］，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)年齡90 歲以上的老年人缺血性WMH 的發(fā)病率近乎達(dá)到100%［8］。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓病程與WMH 嚴(yán)重程度相關(guān)，卜云翎等［13］認(rèn)為相較于單純的高血壓，血壓變異性更容易引起血管壁損傷，楊皓丞等［14］認(rèn)為反杓型血壓節(jié)律與WMH 相關(guān)，筆者推測(cè)高血壓病程與WMH相關(guān)的原因可能與血壓變異性控制不好有關(guān)。腦白質(zhì)區(qū)由終末小動(dòng)脈供血，幾乎無(wú)側(cè)支循環(huán)的建立，對(duì)于壓力波動(dòng)極為敏感，病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期頻繁的血壓波動(dòng)可引起血液流體動(dòng)力學(xué)的改變、血管內(nèi)皮舒張性減低、血管壁通透性增加等病理改變［15］，使腦組織血流減低、減慢及血腦屏障（BBB）受損［16］，張麗梅等［17］認(rèn)為缺血后的炎癥反應(yīng)最終可能加速WMH的進(jìn)展。臨床上高血壓患者雖長(zhǎng)期治療，但客觀存在漏服藥物、用藥時(shí)間不規(guī)律等現(xiàn)象，造成血壓變異性相對(duì)較大，臨床上若能盡量控制血壓變異性，可能會(huì)延緩WMH 的發(fā)展，未來(lái)還需進(jìn)一步研究。既往研究認(rèn)為胱抑素C［18］、同型半胱氨酸［19］、紅細(xì)胞分布寬度［20］與WMH 存在相關(guān)性，本研究也得出了相同的結(jié)論，通過(guò)監(jiān)測(cè)并干預(yù)以上相關(guān)指標(biāo)，可能對(duì)于延緩WMH 發(fā)展有一定的臨床價(jià)值，未來(lái)還需更多前瞻性研究驗(yàn)證。本研究基于上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了預(yù)測(cè)模型，該模型對(duì)于中老年高血壓病患者存在中重度WMH具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.815），通過(guò)輔助臨床進(jìn)一步診治，可能會(huì)延緩疾病的發(fā)展。

以往研究認(rèn)為傳統(tǒng)血脂指標(biāo)與WMH 存在相關(guān)性［21］，本研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯、總膽固醇與WMH 無(wú)相關(guān)性，可能因本研究?jī)H納入了中老年高血壓病患者，這類人群大多有應(yīng)用他汀類等調(diào)脂藥物的卒中二級(jí)預(yù)防經(jīng)歷，造成了結(jié)果的偏倚。

近年來(lái)部分學(xué)者應(yīng)用影像組學(xué)預(yù)測(cè)WMH 的嚴(yán)重程度，顯示出較好的預(yù)測(cè)效果［22，23］。但影像組學(xué)需要專業(yè)軟件，學(xué)習(xí)曲線陡峭，在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用困難。本研究發(fā)現(xiàn)的相關(guān)指標(biāo)容易取得，列線圖的使用簡(jiǎn)單便捷。如本研究中當(dāng)患者年齡為66 歲（10 分）、高血壓病程15年（12.5分）、有認(rèn)知障礙（21分）、胱抑素C 為1 mg/L（25 分）、同型半胱氨酸為5 μmol/L（5分）、紅細(xì)胞分布寬度為48 fl（18分），預(yù)后總分值為91.5 分，從列線圖可知存在中重度WMH 的風(fēng)險(xiǎn)大約為85%。由此可見，該列線圖模型可作為可靠的評(píng)估工具，適宜在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣應(yīng)用。

本研究的局限性：第一，本研究為單中心橫斷性研究，入選對(duì)象為中老年高血壓病合并WMH 的患者，不能代表一般人群的情況，此外不能評(píng)價(jià)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)持續(xù)時(shí)間及程度，所得結(jié)論可能較為片面。第二，F(xiàn)azekas 評(píng)分量表是一種視覺等級(jí)量表，該量表操作簡(jiǎn)單、易于學(xué)習(xí)、掌握，卻無(wú)法評(píng)估具體病變體積，無(wú)法進(jìn)行定量分析。第三，本模型僅進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，期待未來(lái)更大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第八師總醫(yī)院（石河子市人民醫(yī)院）倫理委員會(huì)審批［批號(hào)：（2021）22號(hào)］，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐瑞辰負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)方法的設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析、實(shí)驗(yàn)結(jié)果可視化、論文的撰寫并修改；趙峰負(fù)責(zé)研究概念的生成、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的驗(yàn)證并核實(shí)、研究課題監(jiān)管并指導(dǎo)、論文的審核并修訂；鄢潞潞負(fù)責(zé)資金的獲取、資源的采集；郭炫汐負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、繪制圖表；林子賀負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的整理并管理；龐華軍負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的驗(yàn)證并核實(shí)。