家族性面神經麻痹的相關研究進展

馬 涵， 蔡鶴云， 張 茜， 龐永強綜述， 徐彥龍審校

面神經麻痹（facial nerve paralysis，FNP）是以面部表情肌群運動功能障礙為主要特征的一種疾病。1887 年Neumann 發現部分患有面神經麻痹的患者具有家族性發病傾向，此后又有多名學者報道臨床中發現此種現象［1-6］。此類具有家族聚集性發病的面神經麻痹又稱家族性面神經麻痹（familial facial nerve paralysis，FFNP），屬于特殊類型的FNP。目前尚無診斷FFNP 的金標準，主要依靠臨床癥狀、家族史等進行綜合評估，盡可能早地發現并治療對其預后有極大的幫助。本文就FFNP 流行病學、發病機制、診斷和鑒別診斷、治療的研究進展進行綜述，旨在增加臨床醫生對該病的認識。

1 流行病學

家族性面神經麻痹是2020 年全國科學技術名詞審定委員會公布的神經病學名詞，目前尚未被納入世界衛生組織（WHO）疾病國際分類代碼，因此準確計算患病人數非常困難。

1988 年Yanagihara 等［7］發現家族性面神經麻痹的發病率相當低，在他們研究的625 例面神經麻痹患者中，僅有26 例有明確的家族史，占4%，男女比例約為1.6∶1，以40～49歲、60～69歲兩個年齡段發病率最高，平均發病年齡約為42 歲。更早時，Minowada、Takahashi、Fujiwara、Willbrand、Adour 等報道此病的發病率均低于8%，只有1963 年Alter 報道的發病率高達28.6%，這種差異可能與報告年份、調查方式及診斷方法的不同有關。2005年李健東等［8］采用問卷形式調查就診的262 例Bell 麻痹患者，發現3代直系及旁系親屬中有面神經麻痹患者的為20 例，占總調查人數的7.6%。Girbau等［1］則表明家族性面神經麻痹的發病率為4%～14%。FFNP 雖然只占一小部分，但因其基數大，臨床上并不少見。

Alonso 等［9］通過臨床研究發現，該病發病的性別比例無差異。邱峰等［10］報道了1 家系5 例面神經麻痹患者，男女比例為1.5∶1，發病年齡為8～31 歲。楊國華等［2］報道的祖孫三代中皆為男性發病，而呂恒剛等［3］報道的一家3 例均為女性。上述研究表明，FFNP 可發生于各個年齡段，但以中老年多見，在性別方面，家族性和散發性面神經麻痹之間沒有顯著差異。

2 發病機制

目前，FFNP 的具體發病機制尚無定論，影響其發病的可能因素包括解剖因素、遺傳因素和免疫因素。

2.1 解剖因素

DeSanto 等［11］認為遺傳性面神經管解剖異常是家族性貝爾麻痹最常見的原因。有研究發現面神經麻痹患者患側與健側之間的面神經管直徑具有顯著的不對稱性［12］。面神經管最窄的部分是迷路段和鼓膜段，有學者發現面神經麻痹患者患側的面神經管明顯窄于健側，尤其以迷路段更為明顯，認為家族性的莖乳孔變窄可能在面神經麻痹的發生或加重中起重要作用［13，14］。這些都表明患者面神經麻痹程度與其面神經管狹窄程度呈正相關，面神經管狹窄的患者更容易壓迫到面神經。神經病理學研究［15］顯示家族性面神經麻痹患者面部運動神經元的數量明顯少于正常對照組，且沒有神經元變性或壞死、神經元丟失、神經膠質增生或鈣化的跡象，說明該病患者除了面神經受損外，同時存在核性損害。綜上，FFNP 的發病可能與遺傳性面神經管解剖異常以及面部運動神經元數量明顯減少有關，此時，面神經更敏感，更容易受到侵害而發病。

2.2 遺傳因素

2.2.1 FFNP 的發生可能與常染色體顯性遺傳有關 常染色體顯性遺傳病在家系中大多是代代相傳，Alter 等［16］早在1963 年就報道了155 例面神經麻痹患者中具有家族史患者的遺傳機制，譜系數據表明它可能以低外顯率的單個常染色體顯性遺傳性狀傳播，低外顯率意味著在攜帶某種顯性遺傳病的缺陷基因的人群中，有一部分人不發病，缺陷的基因沒能顯示出相應的性狀。Alrashdi 等［15］報道了1 例FFNP 病例，該家族中的3 名成員的遺傳方式與常染色體顯性遺傳是一致的。這為FFNP 發病的遺傳基礎提供了證據。Kremer、Michielse 等［17，18］均通過對大家族的連鎖分析，將致病基因定位于染色體3q21-q22 上，但目前尚無研究報道與FFNP 相關的突變基因。

早年間也有少數學者報道了FFNP 的發生也可能與常染色體隱性遺傳有關，之后有研究［19］認為該結論可能與低外顯率的常染色體顯性遺傳模式相混淆，故不作為該病的遺傳模式。

2.2.2 FFNP的發生可能與多基因遺傳有關 Alonso等［9］調查了115名家族性面神經麻痹患者，發現其中30.5%的患者的一級親屬受到影響，且具有多基因遺傳的特征，而對照組中只有3.6%的患者受到一級親屬的影響，數據差異顯著，提示家族性面神經麻痹可能涉及多基因遺傳，患者在多種遺傳因素下更容易發病，并認為任何患有這種疾病的人，其家庭成員發生面癱的風險非常高。但這方面的研究還比較少，有待進一步深入探討。

2.3 免疫因素

研究認為家族性面神經麻痹是一種具有遺傳易感性的自身免疫性疾病［19］。Mark 等［20］認為家族性面神經麻痹可能是繼發于遺傳性HLA 同種抗原的自身免疫性疾病，也可能是基于面神經管尺寸異常導致的結構性疾病。在調查中發現，自身免疫性疾病患者的家庭成員更易患同類疾病。目前，大多數學者的注意力主要集中在人類白細胞抗原（HLA）系統上，它與多種自身免疫性疾病有著強烈的客觀聯系，特定類型的HLA 已成為某些疾病的遺傳標志。墨西哥一項對92 例面神經麻痹患者進行的研究發現，在患者面神經麻痹發作時，其HLA-Ⅱ類DR 抗原顯著減少，CD3/CD4 T 細胞水平急劇下降，提示可能存在HLA-DR 相關的“抗性基因”［7］。另有研究顯示，面神經麻痹患者的HLA 抗原BW67 及CW7 水平顯著升高，此外，他們發現BW67及BW7陽性的患者表現為以雙側或反復發作為臨床特征，同時發現CW7 抗原的存在與隨訪時持續性面癱高發相關［21，22］。說明免疫因素在家族性面神經麻痹的發病中亦有重要影響，臨床診斷及治療時應充分考慮免疫因素以提高FFNP的臨床確診率。

3 診斷和鑒別診斷

目前，FFNP 尚無明確的診斷方法和標準，診斷主要依據患者的臨床特征與家族史，其臨床表現與散發性面神經麻痹基本一致，且多項報告顯示FFNP患者的生化檢查、頭部CT 及MRI 均正常［23，24］，神經電生理檢查結果與散發性面神經麻痹類似［10］。根據FFNP 的臨床特征與家族史，結合臨床檢查，排除Moebius綜合征、Duane綜合征、先天性上瞼下垂等疾病，即可對FFNP 做出相對可靠的診斷。以下簡述FFNP 與Moebius 綜合征、Duane 綜合征、先天性上瞼下垂等疾病鑒別診斷的要點。

3.1 FFNP與Moebius綜合征

Moebius 綜合征（MBS）是一種罕見的疾病，其特征是非進行性先天性單側或雙側面部（即Ⅶ顱神經）和外展（即Ⅵ顱神經）神經麻痹［25］，也可累及其他顱神經，如Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ顱神經。臨床表現以口面部運動功能障礙及肢體異常為主，患者可能出現無法微笑、皺眉、抬眼等面具般的表情，雙側眼球不能向左右側運動，胸部、頸部、四肢、口咽部肌肉萎縮或發育不全，有研究顯示MBS 對進食、呼吸和溝通功能的嚴重臨床影響頻率很高［26］。而FFNP 一般只有面部癥狀，且大部分都是后天發病，無肌肉萎縮等癥，不累及外展神經，可通過MRI鑒別。

3.2 FFNP與Duane綜合征

Duane綜合征又稱眼球后退綜合征，是一種少見的先天性斜視疾病，由于先天發育異常導致眼球運動異常，其主要表現為轉動眼球時瞼裂變小、眼球后退，同時伴不同程度地向上、向下、向內、向外轉動受限。大多數Duane綜合征病例是散發性的，但多達10%是家族性的，大多數家族性Duane綜合征顯示為常染色體顯性遺傳，與FFNP的遺傳模式相似。可通過臨床表現、眼部一般檢查、眼位檢查、眼外肌電圖檢查、眼電圖等加以鑒別［27］。

3.3 FFNP與先天性上瞼下垂

先天性上瞼下垂的特征是脂肪營養不良和提肌纖維化，這導致單眼或雙眼上瞼提肌功能不全或喪失，正常人在平視前方時，臉緣大致處于上方角膜緣和瞳孔緣之間，先天性上瞼下垂患者向前注視時，臉緣的位置異常降低，輕則瞳孔未被掩蓋，但影響外觀，重則瞳孔被局部或完全掩蓋，視功能受到影響。還可伴有眼球上轉運動障礙，橫行皮膚皺紋加深，眉毛上抬、仰頭視物等表現。臨床上患者出現眼瞼下垂、眼球活動障礙等癥狀，視力檢查出視力障礙、肌力檢查出肌力變小等即可確診［28］。

4 治 療

家族性面神經麻痹的患者發病一般呈家族聚集性，由于該病容易復發且病情較散發性患者更加嚴重，故有必要對其進行預防、早期診斷和治療［7，24］。當患者在3 月以上未愈時易產生后遺癥，主要表現為面肌痙攣、癱瘓、聯帶運動和鱷魚淚等，部分面神經受到永久性損害，并對患者造成較大的心理壓力，嚴重影響生活質量［29］，因此早期發現和干預是降低家族性面神經麻痹發病率的重要手段之一。

目前，有關該病的治療與散發性面神經麻痹相同，主要集中在以下幾個方面，即口服激素、抗病毒、營養神經等藥物，采用針灸等物理療法，采用面神經減壓術等外科療法。

有報道指出服用潑尼松龍持續3 周后，所有參與試驗的FFNP 患者均在2 個月內康復［30］。Bouzbouz 等［23］報道1名12歲女孩患有家族性面神經麻痹，并在短短2年內已發病2次，但都通過服用皮質類固醇治療后痊愈，且無后遺癥，之后3個月，該患者再次出現面神經麻痹癥狀，給予皮質類固醇口服治療1周后癥狀緩解，其復發原因未知，而其家族中有2人在面神經麻痹復發后患有永久性單側面部無力，故認為FFNP復發率高，預后差，尤其是第一次發作發生在兒童時期的患者更易復發。有文獻指出［10］該病首次發病經治療后恢復快且不遺留后遺癥，而復發者恢復緩慢且多留有后遺癥。而目前對FFNP的治療僅局限于本次發病，對于易復發的原因及如何預防尚無研究報道。有研究報道面神經全減壓術及次全減壓術能很好地解決特發性面神經麻痹復發的問題，但是否對FFNP的復發有效尚待進一步研究［31-33］。

當患者本身攜帶FFNP 遺傳因素時，如遇受涼、過度疲勞、心理壓力過大、上呼吸道感染等時，則比普通人更容易發病［24］，而這些誘因一般情況下是可以避免的，故應對家族中有面神經麻痹患者的親屬進行相關知識的宣傳，盡量減少這些可避免因素的發生，降低發病率，減少后遺癥的發生。

5 結 語

家族性面神經麻痹是一種遺傳性疾病，由于該病在國內普及與篩查工作進行得比較少，使得該病的關注度、知曉率與預防率較低，以致其診斷率及治療率更難提高。目前FFNP的發病機制尚無定論，有研究表明，FFNP 與遺傳性面神經管解剖異常、常染色體顯性遺傳、多基因遺傳等密切相關，但缺少較大樣本的觀察研究。雖然常規治療對FFNP有效，但患者仍易復發，且多次復發更易遺留后遺癥，關于面神經減壓術能否改善FFNP 的復發問題尚待進一步研究。目前對于FFNP的國內外報道相對較少，對該病患者的長期隨訪，并進一步深入研究本病的病因、發病機制及治療顯得尤為重要。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馬涵負責設計論文框架、起草論文；馬涵、張茜、龐永強負責閱讀文獻、收集數據；馬涵、蔡鶴云負責論文修改；徐彥龍負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。