脂多糖破壞血腦屏障與膿毒癥相關(guān)腦病發(fā)生的研究進展

劉平川， 梅嵐幸子， 彭逍遙， 楊粵凝綜述， 羅鈺鼎， 王 建審校

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）作為調(diào)節(jié)身體活動的最高部分，一直處于與周圍環(huán)境顯著不同的動態(tài)平衡環(huán)境中，而這主要取決于血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的功能和特征［1］。正是由于細胞旁途徑和跨細胞途徑維持屏障的低通透性，以及其他組成細胞的共同作用才使得CNS 所處的環(huán)境相對獨立。除此之外，和其他組織相比CNS中白細胞（比如中性粒細胞、淋巴細胞）的浸潤要少很多，正因如此CNS 在過去常常被認為是免疫豁免區(qū)域［2，3］。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭氏陰性菌的細胞壁成分，也稱為內(nèi)毒素，也造成是膿毒癥產(chǎn)生的主要原因［4］。純化的LPS 廣泛用于構(gòu)建膿毒癥及其并發(fā)癥的疾病模型［5］。近年研究表明，LPS可通過多種機制破壞BBB，而受損的BBB 不僅可以促進阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）和多系統(tǒng)硬化癥（multisystem sclerosis，MS）等疾病的發(fā)展，還可以導(dǎo)致膿毒癥相關(guān)腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）的出現(xiàn)［6，7］。膿毒癥往往涉及到多個器官功能障礙，比如心臟、肝臟以及腎臟，因此常引起嚴(yán)重并發(fā)癥，其中膿毒癥所致的腦功能障礙是最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，稱之為SAE。目前SAE尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要是依賴排除診斷。SAE患者一般無明確的CNS 感染證據(jù)，但臨床存在明顯的認知功能障礙與記憶力減退等癥狀，嚴(yán)重者表現(xiàn)為昏迷或譫妄［8］。

鑒于LPS 可通過多種機制破壞BBB 并影響其通透性，導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，我們回顧了近年來的相關(guān)文獻，并將從中心環(huán)節(jié)和其他間接環(huán)節(jié)兩方面闡述LPS 對BBB 損傷的具體機制，并討論該過程與SAE實驗性治療證據(jù)的聯(lián)系。

1 中心環(huán)節(jié)

1.1 細胞旁途徑 控制物質(zhì)和細胞進出中樞神經(jīng)系統(tǒng)是BBB 最重要的功能，特別是防止毒素和病原體進入。它保證了CNS在不同條件下的相對穩(wěn)定性，這與BBB的屏障功能有關(guān)，具體反映在跨細胞途徑和細胞旁途徑的低通透性中。細胞旁途徑的低通透性主要由緊密連接（tight junctions，TJs）決定，TJs主要包括密集分布的跨膜蛋白分子claudin（尤其是claudin-5）、occluding、tricellulins、junctional adhesion molecules 和細胞內(nèi)支持蛋白（intracellular support protein），比如（zona occludens，ZO）［9］。由這些緊密連接蛋白形成的TJs主要位于腦內(nèi)皮細胞之間，密封分子的細胞旁途徑，從而大大減少極性溶質(zhì)從血漿到腦細胞外液的滲透，并在維持BBB 完整性中起重要作用［10］。此外，由細胞間鈣黏蛋白（比如血管內(nèi)皮鈣黏蛋白）和細胞內(nèi)連環(huán)鏈蛋白形成的黏附連接（adherens junctions，AJs）將細胞連接在一起，是TJs形成的基礎(chǔ)，也參與維持BBB 屏障功能的完整性［11］。

由Li 等［12］用熒光素鈉（sodium fluorescein）評價BBB 的通透性，通過注射LPS 的體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)LPS降低了ZO-1 的表達而導(dǎo)致BBB 通透性上升。與體內(nèi)實驗結(jié)果一致，在研究人員用跨內(nèi)皮細胞電阻（transendothelial electrical resistance，TEER）反映人腦微血管內(nèi)皮細胞（human brain microvascular endothelial cells，HBMECs）通透性的體外實驗結(jié)果也顯示LPS 使得ZO-1 表達下降進而出現(xiàn)通透性上升［12］。Wang 等［13］的研究發(fā)現(xiàn)注射LPS 可以提高BBB 的通透性，之后的細胞實驗顯示LPS 可以降低腦內(nèi)皮細胞中Claudin-5 和ZO-1 的表達，并且抑制LPS 的這種效應(yīng)與保護BBB 的通透性有關(guān)。Liu 等［14］在體內(nèi)及體外實驗均觀察到LPS 所導(dǎo)致的TJs 蛋白下降與BBB 通透性的上升后，作為一種可以與多種抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合的抗氧化因子，激活的結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）可在一定程度上逆轉(zhuǎn)LPS 作用后的BBB 高通透性。加之Wang 等的實驗中觀察到Nrf2的類似效應(yīng)，以及超氧化物歧化酶的降低，丙二醛的升高［13］，上述兩項研究提示氧化應(yīng)激反應(yīng)可能在LPS破壞BBB 的過程中也起到重要作用。綜上所述，LPS 可通過誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥與氧化應(yīng)激影響TJs 蛋白的表達從而提高細胞旁途徑通透性以及破壞BBB 的屏障功能。另外，有研究發(fā)現(xiàn)白介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、TNF-α（tumour necrosis factor-α）、NF-κB 和 HIF-1α 的過表達參與了LPS 破壞TJs 并影響B(tài)BB 通透性的過程［15］。綜上所述，LPS 誘導(dǎo)的BBB 損傷可能抑制腦內(nèi)皮細胞中Claudin-5 和ZO-1 的表達，誘導(dǎo)IL-1β，tumour necrosis factor-α、NF-κB、HIF-1α 過表達導(dǎo)致BBB 屏障功能損傷。然而，這些研究對于LPS 如何導(dǎo)致緊密連接相關(guān)蛋白表達變化的問題尚不能做機制方面的回答，但這也是目前研究亟待彌補的空白和未來研究需要努力的方向。

需要注意的是，Hu 等［16］觀察到LPS 處理可導(dǎo)致細胞內(nèi)ROS 積累和NF-κB 活化，從而導(dǎo)致促炎細胞因子的過度分泌和黏附分子的表達。當(dāng)使用藥物激活PI3K/Akt/Nrf2 通路時，可同時觀察到NF-κB 炎癥通路的抑制，表明LPS 誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激過程相互影響。Fock 和Cordaro 等［17，18］進一步研究表明，LPS 誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激均可能經(jīng)過跨細胞途徑或細胞旁途徑介導(dǎo)BBB損傷。

1.2 跨細胞途徑 關(guān)于BBB 對物質(zhì)的跨細胞轉(zhuǎn)運，人們普遍認為有4種物質(zhì)轉(zhuǎn)運途徑［3］。（1）脂溶性物質(zhì)和氣體小分子的自由擴散；（2）一些不能自由擴散的極性分子由溶質(zhì)載體運輸［19］；（3）通過ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體（ATP-binding cassette transporters，ABCs）消耗ATP，多種脂溶性物質(zhì)可以從腦毛細血管內(nèi)皮細胞和CNS 排泄到血液中，ABCs還可以去除代謝廢物和有毒物質(zhì)，因此它也被認為是CNS 的重要防御體系［20］。我們將探討P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp/ABCB1）在維持BBB 低通透性中的作用［21；（4）大分子的囊泡運輸，也稱為穿胞作用。值得注意的是，BBB 內(nèi)皮細胞的囊泡轉(zhuǎn)運率比大多數(shù)外周內(nèi)皮細胞低，這可能與細胞膜小窩介導(dǎo)（caveolae-mediated）的穿胞作用受到抑制有關(guān)［22］。由于前兩種途徑的物質(zhì)轉(zhuǎn)運主要與細胞內(nèi)和細胞外溶質(zhì)的濃度差異有關(guān)，因此跨細胞途徑的低通透性主要是與ABCs 的外排效應(yīng)和低囊泡轉(zhuǎn)運率有關(guān)。

P-gp 作為具有重要外排作用的糖蛋白，它的損傷或者說是表達降低可能會導(dǎo)致毒性物質(zhì)不能及時透過BBB 排出CNS，因而出現(xiàn)相應(yīng)的中毒癥狀。比如，在阿爾茨海默病和帕金森病等疾病中就發(fā)現(xiàn)有P-gp 活性的下降［23］。Imperio 等［24］利用LPS 對HBMECs 進行處理后發(fā)現(xiàn)P-gp 的表達和含量均有下降，進一步直接用IL-6 和TNF-α 等炎性因子進行處理也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，而這樣的結(jié)果提示LPS 可以通過影響內(nèi)皮細胞上P-gp 的表達來影響B(tài)BB 的物質(zhì)轉(zhuǎn)運功能，并且該作用也與神經(jīng)炎癥有關(guān)。同樣屬于ABCs 的乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP/ABCG2）也是一種通過外排作用保護BBB 的重要蛋白，但有趣的是Imperio 等［24］的研究結(jié)果顯示BCRP 對于LPS 的反應(yīng)與P-gp 存在差異甚至相反。因此研究人員認為，P-gp 與BCRP 在細菌或病毒等感染情況下存在代償性的關(guān)系，因此對BBB 上外排系統(tǒng)的進一步研究有助于幫助了解致病因子和藥物在CNS 中的生物分布。Seo 等［25］為了更直接地反映P-gp 的外排作用，用LPS 對ABCB1 基因敲除小鼠與正常小鼠進行處理，結(jié)果顯示ABCB1 基因敲除小鼠大腦中IL-6 和IL-1b 等炎性因子清除率明顯下降。因此，P-gp 作為BBB 外排系統(tǒng)的重要組成元件主要是通過及時地排出外源性及內(nèi)源性的神經(jīng)毒性因子來維持BBB的跨細胞低通透性。

除了ABCs，在維持BBB 跨細胞途徑的低通透性中起到重要作用的還有細胞膜小窩（caveolae）和與之相關(guān)的穿胞作用，并且小窩蛋白-1（caveolin-1）是小窩的主要成分，因此它的表達水平及活性也會對跨細胞的通透性造成影響［26，27］。Mollace 等［28］研究發(fā)現(xiàn)caveolin-1 活性的調(diào)節(jié)與Toll 樣受體4（toll-like receptors， TLR4）有關(guān)，而LPS作為TLR4最重要的激活因子之一，因此LPS 有可能通過作用于TLR4 來影響caveolin-1 活性進而破壞BBB 屏障功能。于顧然等［29］通過牛血清白蛋白異硫氰酸熒光素來評估體外BBB 模型通透性，實驗結(jié)果顯示LPS 能夠通過激活TLR4 并提高其表達來提高caveolin-1 的含量，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞穿胞作用效率明顯上升，從而提高BBB 的通透性。有趣的是在Han 等［30］的研究中發(fā)現(xiàn)LPS 對caveolin-1的表達沒有明顯的影響，但會使caveolin-1的磷酸化程度增加，從而影響B(tài)BB 的通透性。因此LPS 除了調(diào)節(jié)caveolin-1的表達，還可以通過調(diào)節(jié)caveolin-1結(jié)構(gòu)來影響B(tài)BB的屏障功能。

總的來說，LPS 主要通過調(diào)節(jié)以P-gp 為主要元件的ABCs 和caveolin-1 介導(dǎo)的穿胞作用來控制物質(zhì)的轉(zhuǎn)運以及保持BBB跨細胞途徑的低通透性。

2 其他間接環(huán)節(jié)

BBB 主要是由血管內(nèi)皮細胞及基質(zhì)膜構(gòu)成，同時還有覆蓋在上面的周細胞和星形膠質(zhì)細胞的終足所組成神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU），來共同維持BBB 的功能［31-33］。另外，神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞作為NVU 的組成部分，也可以直接或間接地影響B(tài)BB 的發(fā)育和功能［34］。Pritchard 等［35］通過對LPS處理以單層HBMECs 作為血腦屏障NVU 的原始衍生模型，發(fā)現(xiàn)LPS 作用后模型整體的通透性得到上升并且修復(fù)功能明顯下降。類似地，Gao 等［36］的實驗結(jié)果也證明LPS 所引起的神經(jīng)炎癥能直接損傷血管內(nèi)皮細胞并出現(xiàn)死亡，同時導(dǎo)致了BBB 的完整性被破壞。除了血管內(nèi)皮細胞外，基質(zhì)膜同樣是BBB的基本結(jié)構(gòu)，Du 等［37］的研究發(fā)現(xiàn)LPS 不僅能夠通過作用于TLR4促進NF-κB的活化來引起神經(jīng)炎癥，同時還在體內(nèi)和體外實驗中均證明LPS通過TLR4/NFκB 在mRNA 和蛋白水平上提高基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix matalloproteinases-2，MMP-2）和MMP-9 的表達。從而說明MMP-2/9可以直接水解BBB的基質(zhì)膜影響B(tài)BB通透性以及破壞BBB的屏障功能［37］。

小膠質(zhì)細胞作為腦組織中的免疫細胞，發(fā)揮著與巨噬細胞相似的功能，另外它作為NVU 的組成成分，在外界毒素破壞BBB 以及侵入腦組織過程中同樣發(fā)揮著一定作用［38］。Jiang 等［39］發(fā)現(xiàn)LPS 所引起的神經(jīng)炎癥部分是由小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的，具體表現(xiàn)為LPS 促進小膠質(zhì)細胞向具有促炎作用的M1 表型極化并通過PPARγ/NF-κB 通路引起神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致BBB 的內(nèi)皮細胞活力下降以及TJs 蛋白含量下降等BBB 損傷的表現(xiàn)。星形膠質(zhì)細胞NVU 的組成部分，它以終足附著在CNS 的毛細血管上，并分泌各種營養(yǎng)因子和細胞外基質(zhì)蛋白［33］。Bock 等［40］進一步研究了星形膠質(zhì)細胞是否參與到LPS破壞BBB 的過程中，他們發(fā)現(xiàn)LPS 所引起的神經(jīng)炎癥中的因子IL-6能夠介導(dǎo)連接蛋白43 在星形膠質(zhì)細胞的表達，而這與BBB 通透性增加顯著相關(guān)。值得一提的是，在LPS 引起的神經(jīng)炎癥中星形膠質(zhì)細胞還出現(xiàn)了明顯增生，但這可能是因為直接組成BBB 結(jié)構(gòu)的細胞終足沒有明顯變化，所以出現(xiàn)BBB 屏障功能依然被破壞的結(jié)果［40］。周細胞是BBB 空間結(jié)構(gòu)上最接近血管內(nèi)皮的細胞，LPS 可以誘導(dǎo)其細胞因子和趨化因子的顯著釋放，并且還可以釋放含有細胞因子的微囊泡。除此之外，LPS 處理能誘導(dǎo)周細胞出現(xiàn)類似于小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞樣的變形蟲樣和分枝狀形狀，而這可能有助于循環(huán)免疫細胞的浸潤，因此腦周細胞不僅可能是CNS 疾病中BBB 保護的新靶點，而且由于其分泌能力，也可能是神經(jīng)保護的新靶點［41］。

總的來說，血管內(nèi)皮細胞及基質(zhì)膜作為BBB 的基礎(chǔ)成分，一旦其數(shù)量或者結(jié)構(gòu)受到神經(jīng)炎癥的影響則會直接影響B(tài)BB的屏障功能，而小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和周細胞等組成NVU的細胞在LPS刺激后更多的起到一種承接和放大作用，對 BBB 結(jié)構(gòu)及功能的影響部分或者全部是通過細胞旁途徑與跨細胞途徑等中心環(huán)節(jié)所闡述的過程所發(fā)揮的。

3 以BBB破壞為靶點的SAE干預(yù)研究

膿毒癥是失調(diào)的全身炎癥反應(yīng)，最初的目的是消滅病原體或致病因素，但異常的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致BBB 的破裂和神經(jīng)元損傷，而這也導(dǎo)致臨床癥狀的出現(xiàn)。研究顯示在注射LPS 后，TNF-α 通過作用于TNFR1 后導(dǎo)致BBB 改變、中性粒細胞向腦部浸潤，進而出現(xiàn)腦部炎癥［42］。有臨床研究表明，死于膿毒癥的患者出現(xiàn)BBB 損傷，具體表現(xiàn)為TJs 蛋白缺失［43，44］。通過磁共振成像證實了膿毒癥所導(dǎo)致的腦部損傷，同時認為BBB 通透性升高與不良預(yù)后密切相關(guān)［44］。在進行盲腸結(jié)扎穿刺的膿毒癥病理小鼠模型中，也觀察到BBB 結(jié)構(gòu)被破壞以及通透性上升［45］。這些結(jié)果都提示我們BBB 屏障功能受損可作為SAE發(fā)生的始動環(huán)節(jié)并存在于膿毒癥的整個發(fā)展階段，導(dǎo)致各種細胞因子和白細胞浸潤，以及神經(jīng)元功能障礙以及凋亡，進而出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神癥狀，甚至伴有很高的死亡率。

關(guān)于SAE 發(fā)生的病理生理機制，目前廣泛接受的觀點有氧化應(yīng)激、缺血缺氧、線粒體功能障礙等所引起的神經(jīng)炎癥，還有腦血流灌注受損、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞等因素［46］。我們首要明確的是BBB 的破壞不是導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷或者SAE 出現(xiàn)的直接原因，其被破壞的意義在于，在發(fā)生全身系統(tǒng)炎癥時，有更多免疫細胞、炎癥因子、神經(jīng)毒素、補體以及病原體進入腦組織中并且激活腦部的免疫細胞，甚至組成BBB的NVU 也會受到影響并介導(dǎo)部分炎癥、氧化應(yīng)激等反應(yīng)發(fā)生［47］。被激活的小膠質(zhì)細胞會釋放NO、細胞因子和活性氧，而這些物質(zhì)會加重BBB 的功能障礙進而形成惡性循環(huán)，所以BBB 被破壞不僅是SAE 的原因，也可以是SAE的后果［48］。近年來，進行了許多關(guān)于BBB 破壞導(dǎo)致SAE 的干預(yù)性研究，接下來將從這幾點論述。

3.1 細胞旁途徑 Zhong 等［49］發(fā)現(xiàn)在SAE 小鼠模型中，JQ1 上調(diào)了occludin 和ZO-1 的表達，從而緩解了SAE相關(guān)癥狀，保護了BBB，并顯著減少了神經(jīng)元損傷。這種保護作用可能源于JQ1 對炎癥小體誘導(dǎo)的依賴性典型焦亡通路和神經(jīng)炎癥的負性調(diào)節(jié)作用。因此，JQ1 顯示出對SAE 的治療前景。值得注意的是，該研究中JQ1 以DMSO 作為溶劑，在未來的研究中需要優(yōu)化溶劑的選擇，以減少溶劑對動物造成的潛在損害。

富氫鹽水亦是一種有潛力的干預(yù)措施。在SAE大鼠模型中，富氫鹽水處理可降低干預(yù)組的TNF-α和IL-1β 水平，并促進抗炎因子IL-10 的表達，減少LPS 誘導(dǎo)的線粒體ROS 釋放，從而改善神經(jīng)元損傷。然而，尚需進一步的研究來深入探究氫分子在SAE中的確切作用機制以及其臨床應(yīng)用的潛力［50］。

Pu團隊［51］的研究發(fā)現(xiàn)司來吉蘭可改善由LPS誘導(dǎo)的BBB損傷。司來吉蘭處理增加了連接黏附分子（junctional adhesion molecules-A， JAM-A）的表達，并抑制TNF-α 和IL-1β 的產(chǎn)生。進一步的體外實驗顯示，LPS顯著增加了bEnd.3內(nèi)皮細胞的通透性，同時降低了JAM-A 的表達，兩者均可通過給予司來吉蘭而逆轉(zhuǎn)。此外，司來吉蘭還抑制了LPS 引發(fā)的NFκB/MLCK/p-MLC 信號通路的激活。綜上所述，這項研究揭示了司來吉蘭在血腦屏障功能障礙中的保護作用可能與抑制NF-κB/MLCK/p-MLC 信號通路的活化有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為進一步研究司來吉蘭的神經(jīng)保護機制提供了基礎(chǔ)。

Pu 的研究發(fā)現(xiàn)飼喂米氮平可顯著改善SAE 相關(guān)的腦血管通透性并緩解炎癥。此外，該研究發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的腦內(nèi)皮細胞中，米氮平改善了LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞高滲透性和減輕炎癥。米氮平還有助于逆轉(zhuǎn)LPS 誘導(dǎo)下的內(nèi)皮細胞中Nrf2 水平的降低。通過敲低Nrf2，米氮平對內(nèi)皮通透性對LPS 的保護作用顯著減弱。上述研究表明，Nrf2 在調(diào)控米氮平對內(nèi)皮細胞的保護作用中扮演了關(guān)鍵角色。通過上調(diào)Nrf2 的表達，米氮平可能增強了腦內(nèi)皮細胞的完整性，進而在SAE模型中發(fā)揮有益作用。然而，尚需進一步深入研究來闡明米氮平與Nrf2之間的具體關(guān)系及其在SAE治療中的潛在臨床應(yīng)用前景［52］。

3.2 跨細胞途徑 在LPS 誘導(dǎo)的SAE 中，Nrf2反應(yīng)性表達增加，然而，這種表達增加并不足以維持氧化-抗氧化系統(tǒng)及炎癥-抗炎系統(tǒng)的平衡。Chen等［53］對SAE小鼠的研究發(fā)現(xiàn)富氫鹽水減弱了小膠質(zhì)細胞由M1向M2表型的轉(zhuǎn)化，抑制了TLR4/NF-κB通路的激活，并減少了大腦皮質(zhì)中細胞因子的釋放。值得注意的是，這種抗炎和神經(jīng)保護作用在Nrf2基因缺失的小鼠中并不明顯，表明氫分子的作用可能與Nrf2途徑和TLR4/NF-κB通路有關(guān)，氫分子不僅與細胞旁途徑發(fā)揮作用，還通過跨細胞途徑發(fā)揮保護作用。

電針在實驗性研究中亦是一種常用干預(yù)。研究發(fā)現(xiàn)，模擬電針通過下調(diào)海馬的HMGB1/TLR4 和HMGB1/RAGE 信號傳導(dǎo)，降低促炎因子水平，緩解小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活，從而減輕神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的BBB損傷。這一發(fā)現(xiàn)為電針在SAE神經(jīng)保護領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的展望［54］。

3.3 其他間接環(huán)節(jié) Zhong 等［55］發(fā)現(xiàn)HC067047可維持血腦屏障完整性，并在特定細胞類型中產(chǎn)生明顯的保護效果。該物質(zhì)處理能減輕LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激，從而預(yù)防NLRP3 炎癥小體介導(dǎo)的焦亡，下調(diào)促炎因子IL-1β 和IL-18 的表達。此外，HC067047選擇性地減弱了海馬區(qū)神經(jīng)細胞的焦亡，尤其是神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞。

上述各個作用于不同環(huán)節(jié)的干預(yù)試驗特點總結(jié)見表1。

表1 LPS誘導(dǎo)BBB損傷的干預(yù)實驗總結(jié)

4 總結(jié)與展望

BBB 作為CNS 內(nèi)血管系統(tǒng)的復(fù)雜多細胞結(jié)構(gòu)，將CNS 與系統(tǒng)循環(huán)分離并且調(diào)節(jié)物質(zhì)的流入和流出，以維持CNS的穩(wěn)態(tài)［56］。然而，作為一個具有物質(zhì)交換功能的屏障結(jié)構(gòu)，BBB 經(jīng)常在各種致病因素的作用下受損，導(dǎo)致屏障功能的破壞和滲透性的增加，這可以表現(xiàn)為細胞旁途徑和跨細胞途徑的通透性增加，而直接的后果是血液中的細胞因子、病原體以及免疫細胞通過BBB 到達CNS，而這是SAE 產(chǎn)生的重要機制［6］。由TJs 所維持的細胞旁途徑以及P-gp 與穿胞作用所構(gòu)成的跨細胞途徑不僅會受到LPS 的直接破壞而影響通透性，在很多情況下還會參與到LPS破壞BBB的其他過程中，因此我們認為這2個方面是LPS破壞BBB 屏障功能的基本形式。在未來的研究中可以把細胞旁和跨細胞途徑作為中心環(huán)節(jié)來對如何保護BBB 的結(jié)構(gòu)及功能進行研究。此外，作為NVU 的組成部分與BBB 通透性調(diào)控之間的作用日趨復(fù)雜和多樣化，進而動態(tài)調(diào)節(jié)BBB的屏障功能。因此通過研究如何增加藥物向腦部的滲透性來作用于上述成分，從而保護LPS 作用下的BBB 是一個需要更多研究的領(lǐng)域。由于LPS 可通過多種機制破壞BBB，但目前有關(guān)于通過上述機制保護BBB 屏障功能的研究較少。因此，我們認為研究人員在之后的研究中應(yīng)該嘗試著阻斷LPS對BBB 的破壞作用來預(yù)防及治療SAE，為控制膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥提供新策略。還需要進一步研究不同通路的交互作用，以更好地理解它們在SAE治療中的相互關(guān)系。制定綜合治療策略，針對多個通路聯(lián)合干預(yù)，以提高治療效果。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉平川負責(zé)文獻收集、撰寫論文；梅嵐幸子、彭逍遙負責(zé)擬定寫作思路；楊粵凝負責(zé)繪制圖表；羅鈺鼎負責(zé)文稿審校修改；王建負責(zé)論文設(shè)計并定稿。