針灸結合藥物治療變應性鼻炎循證決策的網(wǎng)狀Meta分析研究

熊 俊 盧論斌 徐海燕 常曉波 項 潔 張 政

（1.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院針灸過敏性鼻炎科，江西 南昌，330006；2.江西中醫(yī)藥大學臨床技能中心，江西 南昌，330004）

變應性鼻炎（Allergic Rhinitis，AR）又稱過敏性鼻炎，是鼻腔黏膜的變應性疾病，主要臨床癥狀表現(xiàn)為陣發(fā)性噴嚏、清水樣鼻涕、鼻塞、鼻癢。全球AR 平均發(fā)病率高達20%～30%[1]。目前中國AR 發(fā)病率達8.7%～24.1%[2]。AR日益增長的發(fā)病率不僅對社會經(jīng)濟發(fā)展產(chǎn)生了影響，同時也給患者的身心健康帶來了不小的危害。目前AR 尚未找到合適的根治手段，臨床上治療AR 以緩解癥狀為主。2018 年發(fā)布的AR 指南中提出西醫(yī)對本病的治療方式主要有環(huán)境控制、藥物治療、免疫療法、健康教育四大類[3]。目前臨床治療AR的一線用藥主要是抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素，抗組胺藥會誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)發(fā)生不良反應，各種激素類鼻噴劑也容易使鼻腔黏膜干燥出血，還會產(chǎn)生耐藥性和依賴性[4-5]。因此尋找有效、可替代、不良反應小的治療措施是臨床治療AR 的迫切需求。臨床上治療AR 的針藥結合療法種類多樣，大量現(xiàn)有的RCT 研究表明，針藥結合療法療效確切且優(yōu)于抗組胺藥與糖皮質(zhì)激素[6-7]。針刺聯(lián)合中藥、電針聯(lián)合中藥、撳針聯(lián)合中藥、撳針聯(lián)合西藥等干預都是目前治療AR 的有效手段。但是當前各類針藥結合干預直接比較的證據(jù)較少，臨床RCT 研究存在著一些不足，試驗周期較長，患者信息復雜且難以同期納入，導致樣本量有限。故本文通過檢索不同針藥結合療法治療AR 的隨機對照試驗（RCTs）并進行網(wǎng)狀Meta 分析，對治療效果進行綜合評價，旨在為針藥聯(lián)合的治療方案提供科學的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型：所有采用針藥結合療法治療AR 的RCT 研究。

研究對象：符合明確診斷標準的變應性鼻炎患者，診斷級別不限，中醫(yī)診斷標準：參考1994 年頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]；西醫(yī)診斷標準：參考2015 年頒布的《變應性鼻炎診斷和治療指南》[9]。

干預措施：采用針藥結合療法（單一針刺療法結合西藥或中藥療法），具體干預措施類別參考《刺法灸法學》[10]，對照措施需與用于觀察的干預措施區(qū)別，如其他針灸療法、西藥、中藥或空白對照。

結局指標：鼻癥狀總分（Total Nasal Symptom Score，TNSS）[11]。臨床治療總有效率：據(jù)癥狀和體征評分表減分率作為療效判斷標準，減分率=[（治療前總分-治療后總分）/治療前總分]×100%，或依據(jù)臨床癥狀緩解和發(fā)作頻次評定[8，12]。

1.2 排除標準

①個體案例，專家經(jīng)驗；②綜述、計劃書、系統(tǒng)評價、meta分析；③理論研究、動物實驗；④數(shù)據(jù)不全的文獻；⑤重復發(fā)表的文獻；⑥診斷標準、評價結局指標不明確的研究；⑦比較在不同干預參數(shù)下使用同種針藥結合治療方法的RCT（如不同治療時間、季節(jié)、穴位、操作手法等）；⑧未采用隨機分配方法的研究。

1.3 文獻檢索

計算機全面檢索CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫，檢索期限從建庫至2023年3 月。增加手動檢索臨床試驗注冊平臺（CENTRAL）補充相關文獻。結合主題詞與自由詞進行文獻檢索。

1.4 文獻篩選和資料提取

將各大文獻數(shù)據(jù)庫中篩選的文獻導入NoteExpress 文獻管理器。由兩位從事相關專業(yè)的研究人員根據(jù)已設計的納入、排除標準各自進行進一步文獻篩選。主要根據(jù)導入文獻的題目和摘要進行初步篩選，進一步對各文獻全文仔細閱讀分析完成第二次篩選，將發(fā)現(xiàn)的問題備注并標明文獻排除的原因。完成后兩位研究者交換篩選結果再次核對。在篩選文獻過程中如遇到意見不一致的情況，先經(jīng)過二者討論嘗試達成一致，若仍有分歧則由第三位研究者幫助完成決斷。完成文獻篩選后，提取納入文獻的基本信息錄入納入文獻基本信息表。由兩位研究人員獨立完成，文獻基本信息包括：①文獻題目、第一作者姓名、見刊年份、文獻刊名等；②文獻中納入患者的基本信息：各干預組樣本量、患者年齡等；③文獻中試驗組治療方法：針藥結合療法的類型、治療頻次與療程；④對照組治療方法：西藥、中藥、區(qū)別于試驗組的針灸療法、用藥方法等；⑤結局指標：總有效率、TNSS。若發(fā)現(xiàn)研究全文中存在信息或數(shù)據(jù)不全，通過電話或郵件方式聯(lián)系作者獲取，作者未答復則將文獻排除。數(shù)據(jù)提取完成后，兩位研究者交換結果復查，討論出現(xiàn)的分歧以期達成一致意見，仍存在分歧則由第三位研究者完成決斷。

1.5 納入研究質(zhì)量評價

兩位研究者使用cochrane 官網(wǎng)發(fā)布的最新偏倚風險評價工具ROB 2.0 工具包[13]對篩選后的納入文獻進行偏倚風險評價。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

采用STATA 16 進行網(wǎng)狀Meta 分析和相關網(wǎng)絡證據(jù)圖、證據(jù)貢獻圖等圖表繪制。其中根據(jù)結局指標的種類分為二分類變量和連續(xù)性變量，二分類變量采用OR 為效應量，連續(xù)性變量使用SMD 為效應量，分別計算效應量和95%置信區(qū)間。運用“環(huán)形法”檢驗網(wǎng)狀Meta 分析中產(chǎn)生的閉合環(huán)的不一致性，根據(jù)不一致性因子IF 值的大小判斷不一致性。使用“節(jié)點劈裂法”對研究局部不一致性進行檢驗，若P＞0.05說明一致性良好，繼續(xù)運用一致性模型運算出網(wǎng)狀Meta 分析結果。若存在不一致性，使用不一致性模型檢驗，進行敏感性分析觀察結局穩(wěn)定性。得到網(wǎng)狀Meta 分析結果后，繪制聯(lián)賽表，比較各干預效應量，并對干預措施的有效性排序，得到SUCRA 圖（累計排序曲線下面積圖）。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

共檢索4 532 篇文獻，將所有題錄導入NoteExpress 軟件依次進行剔重和篩除，最終納入合格RCT 研究42 項，文獻檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的文獻基本特征

在納入的42 項研究中，共計4 758 例AR 患者。其中包含27 篇二臂研究，14 篇三臂研究，四臂研究1 篇。共涵蓋針藥結合療法10 種，即針刺聯(lián)合中藥、蜂針聯(lián)合中藥、腹針聯(lián)合中藥、撳針聯(lián)合西藥、撳針聯(lián)合中藥、腕踝針聯(lián)合中藥、穴位注射聯(lián)合中藥、電針聯(lián)合中藥、鋒鉤針聯(lián)合中藥、針刀聯(lián)合中藥，具體基本信息見表1。

2.3 納入研究的文獻偏倚風險評價

使用R0B 2.0 偏倚風險評價工具包對納入文獻進行評估。根據(jù)總體偏倚風險評價的結果，總體證據(jù)偏倚高風險2 篇（4.76%），可能存在風險39 篇（92.85%），低風險1 篇（2.38%），具體結果詳見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險評價

2.4 網(wǎng)狀 Meta 分析結果

該結局指標涵蓋40 個研究，14 種治療措施，14 對直接比較，91 對間接比較。網(wǎng)狀證據(jù)圖（圖3）構成的1 個四鏈閉合環(huán)（撳針聯(lián)合中藥-針刺聯(lián)合中藥-中藥-西藥）。其中針刺聯(lián)合中藥VS 西藥對NMA 結果貢獻最大，貢獻度均為12.5%（圖4）。檢測閉合環(huán)間的不一致性，撳針聯(lián)合中藥-針刺聯(lián)合中藥-中藥-西藥的閉合環(huán)IF=11.822，P＞0.05。說明不存在環(huán)的不一致性。使用節(jié)點劈裂法對局部進行不一致性分析均顯示P＞0.05，說明一致性良好。使用一致性模型計算臨床總有效率網(wǎng)狀Meta 分析結果得到：腕踝針聯(lián)合西藥優(yōu)于穴位注射聯(lián)合中藥OR=9.2，95%CI（1.32，61.77）。相較于針刺，撳針聯(lián)合中藥OR=2.63，95%CI（1.20，5.76），腕踝針聯(lián)合西藥OR=5.86，95%CI（4.68，1.24，17.57），針刺聯(lián)合中藥OR=2.60，95%CI（1.77，3.81）療效更佳。余比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。進一步對其進行SUCRA 累積概率排序，圖5 示：腕踝針聯(lián)合西藥（88.3%）＞撳針聯(lián)合西藥（72.0%）＞撳針聯(lián)合中藥（71.3%）＞針刺聯(lián)合中藥（70.9%）＞鋒鉤針聯(lián)合中藥（60.6%）＞蜂針聯(lián)合中藥（60.5%）＞撳針（57.8%）＞電針聯(lián)合中藥（54.1%）＞針刀聯(lián)合中藥（48.7%）＞腹針聯(lián)合中藥（39.8%）＞針刺（30.2%）＞西藥（16.0%）＞中藥（15.6%）＞穴位注射聯(lián)合中藥（14.2%）。

圖3 臨床有效率的證據(jù)網(wǎng)狀圖

圖4 臨床有效率證據(jù)貢獻圖

圖5 臨床有效率的SUCRA 圖

3 討論

AR 是鼻腔黏膜的變應性疾病，全球AR 平均發(fā)病率高達20%～30%，發(fā)病人群年齡呈年輕化趨勢。AR 病程持續(xù)時間一般較長，且目前無根治手段，臨床治療AR 的一線用藥主要是抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素，抗組胺藥會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等產(chǎn)生不良反應，各種激素類鼻噴劑也容易使鼻腔黏膜干燥出血，還會產(chǎn)生耐藥性和依賴性，治療AR 的遠期療效差。針藥結合療法作為補充和替代醫(yī)學的作用逐漸明顯，借助中醫(yī)學中各類針刺與艾灸療法，刺激人體經(jīng)絡與穴位，刺激臟腑激發(fā)經(jīng)氣對于評價針藥結合療法治療AR 的有效性，國內(nèi)外已有多篇基于傳統(tǒng)Meta 分析的文獻研究提供了重要證據(jù)。但傳統(tǒng)Meta 分析只能直接比較兩種治療方式，不能將各種針灸療法之間進行比較。本研究為彌補這一不足之處，利用網(wǎng)狀Meta 分析探討針藥聯(lián)合的治療方案，為臨床應用提供科學的循證依據(jù)。

本研究主要評價了10 種針藥聯(lián)合療法及單純采用中藥、西藥、針刺及撳針治療AR 的有效性。在納入的42 項研究中，包含4 758 例AR 患者，針對此樣本進行網(wǎng)狀Meta 分析。根據(jù)SUCRA 的結果，各種療法干預AR 的臨床有效率排序為：腕踝 針聯(lián)合西藥＞撳針聯(lián)合西藥＞撳針聯(lián)合中藥＞針刺聯(lián)合中藥＞鋒鉤針聯(lián)合中藥＞蜂針聯(lián)合中藥＞撳針＞電針聯(lián)合中藥＞針刀聯(lián)合中藥＞腹針聯(lián)合中藥＞針刺＞西藥＞中藥＞穴位注射聯(lián)合中藥。這個排序結果說明，所有針藥聯(lián)合療法的有效性和安全性均優(yōu)于單獨采用三階梯止痛法。在針藥聯(lián)合療法中，腕踝針聯(lián)合西藥的療效最佳，是干預AR 的優(yōu)勢方案。撳針聯(lián)合西藥，撳針聯(lián)合中藥，針刺聯(lián)合中藥療效較佳。本研究尚有不足之處，主要體現(xiàn)在：①納入研究數(shù)量較少，部分研究樣本量較小，可能影響本研究結果的準確性。②詳細描述分配隱藏和盲法的文獻僅有1 篇，大部分文獻中未提及分配隱藏和盲法，這可能導致納入的研究存在選擇性偏倚和信息偏倚。③大部分研究中描述了隨訪后的治療情況，但有部分研究未提及隨訪報告，且各研究中關于不同針灸療法的隨訪周期無法做到一致，故本研究未對針灸療法治療AR 的遠期療效進行詳細探討。④各研究中有關相同針藥聯(lián)合干預的治療參數(shù)、醫(yī)師情況和對照藥物種類與劑量等無法做到一致，同時有關AR 患者的中醫(yī)證候分型也不盡相同。這些情況都可能導致一定的偏倚風險。

綜上所述，針藥聯(lián)合療法治療AR 是確切有效的，其中腕踝針聯(lián)合中藥有可能成為干預AR 的首選針藥聯(lián)合方案，但基于本研究的不足之處，上述結論的準確性仍需要更高質(zhì)量的研究來進一步驗證。