丁苯酞對急性重癥腦梗死患者凝血和神經功能的影響

鄭國彬 徐 旭 袁朝明 李佩云*

(1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二〇醫院重癥醫學科，云南 昆明，650032；2.云南省第三人民醫院神經內科，云南 昆明，650011）

腦血管疾病是臨床常見疾病，其中腦梗死在腦血管疾病中占比達70%，具有較高的致殘率和致死率，對患者的生命及社會經濟帶來巨大不良影響[1]。急性腦梗死是一種突發性局灶性腦功能障礙，臨床癥狀主要呈現為神經功能缺損，主要發病人群為老年人，尤其合并糖尿病、高血壓等基礎疾病的老年患者。有研究顯示，在急性腦梗死的早期使腦組織供血盡早恢復能有效改善腦代謝，促使腦損傷恢復，同時恢復神經功能[2-3]。因此，在治療急性重癥腦梗死患者時保護神經功能尤其重要。丁苯酞屬于神經保護劑的一種，對梗死部位血管具有擴張作用，為血管建立新的微循環促進其血液循環，以此起到保護神經元的作用[4]。腦梗死常用阿替普酶靜脈溶栓治療，對血管具有保護作用，對改善局部微循環具有重要意義。本研究對急性重癥腦梗死患者給予丁苯酞聯合阿替普酶靜脈溶栓進行治療，旨在為治療急性重癥腦梗死患者時的凝血功能以及神經功能的保護尋求更好的方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年2 月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二〇醫院收治的80 例急性重癥腦梗死患者作為研究對象，按治療方法的不同將患者分為對照組和試驗組，每組40 例。試驗組男20 例，女20 例；年齡45～78 歲，平均年齡（62.1±5.9）歲；梗死部位：11 例患者為丘腦-基底節區，12 例患者為幕上腦葉，17 例患者為腦干。對照組男21例，女19 例；年齡46～78 歲，平均年齡（61.7±6.3）歲；梗死部位：10 例患者為丘腦-基底節區，12 例患者為幕上腦葉，18 例患者為腦干。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者及其家屬均簽署了知情同意書，本研究得到了中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二〇醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中有關急性重癥腦梗死的診斷標準；②經頭顱CT 等影像學診斷確診為急性重癥腦梗死；③首次發病；④NIHSS評分≥15 分。

排除標準：①合并其他惡性腫瘤、全身性感染疾病者；②中途退出或治療期間死亡者；③對本次使用藥物阿替普酶、丁苯酞存在嚴重過敏者；④合并腦出血者；⑤腦梗死轉為顱內出血者；⑥心動過緩、病竇綜合征者；⑦嚴重肝腎功能不全者；⑧凝血功能異常，有嚴重出血傾向者。

1.3 方法

患者入院后均給予常規檢查以及抗血小板、腦細胞保護等常規治療。

對照組和試驗組均給予注射用阿替普酶（生產企業：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG，國藥準字S20020034，規格：50 mg/瓶）靜脈溶栓治療，根據患者體質量進行配藥，0.9 mg/kg，配藥劑量最大不可超過90 mg，其中10%采用靜脈注射方式，1 min 內注射完畢，其余90%采用靜脈微量泵入，1 h 內微量泵完。對患者進行顱腦CT 常規檢查，檢查患者凝血功能情況，確保治療24 h 內無出血現象后，可給予患者阿司匹林片（生產企業：山東威高藥業股份有限公司，國藥準字H37021425，規格：0.3g/片），300 mg/d，口服，持續用藥1 周后將阿司匹林片劑量降低至100 mg/d，并再用藥1 周。試驗組同時給予丁苯酞軟膠囊（生產企業：石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，規格：0.1g/粒）治療，空腹口服，2 粒/次，3 次/d，持續服藥10 d。

1.4 觀察指標

①兩組療效比較：采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[6]進行評估，根據NIHSS 降低程度劃分痊愈（降低＞90%），顯效（降低46%～90%），有效（降低18%～45%），無效（降低＜18%），惡化（增加≥18%）。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。②神經功能比較：兩組患者在治療前、治療后采用NIHSS 量表進行評分，總分45 分，評分結果與神經功能受損程度呈正比。③凝血功能比較：兩組患者在治療前、后清晨采集空腹靜脈血5 mL，轉速3 000 r/min，離心15 min 后取上清液備用，采用全自動凝血分析儀對纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）水平進行檢測。④兩組治療期間不良反應比較：比較兩組治療期間出現困倦、牙齦出血、頭暈、注射點出血等不良反應發生率。不良反應發生率=（困倦+牙齦出血+頭暈+注射點出血）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

所有數據均使用SPSS 26.0 軟件進行分析，計數資料（臨床治療效果、不良反應事件發生情況）以[n（%）]描述，行χ2檢驗；計量資料（心功能指標、炎性因子水平、腎功能指標）以（）描述，行t 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較 [n（%）]

2.2 兩組患者治療前、后神經功能評估比較

治療前，兩組患者的神經功能評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的神經功能評分均明顯低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前、后神經功能評估比較（，分）

表2 兩組患者治療前、后神經功能評估比較（，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.3 兩組患者治療前、后凝血功能比較

治療前，兩組患者的FIB、TT、APTT、PT 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組TT、APTT、PT 水平均高于治療前和對照組，試驗組FIB 水平低于治療前和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前、后凝血功能比較（）

表3 兩組患者治療前、后凝血功能比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

2.4 兩組患者治療期間不良反應情況比較

試驗組總不良反應發生率低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應情況比較 [n（%）]

3 討論

丁苯酞是我國自主研發的Ⅰ類新藥，是一種新型腦組織保護劑，因其分子量較小，能快速經血腦屏障進入病灶，在腦組織缺氧后減緩其炎癥反應速度，對神經細胞進行保護及修復，對腦梗死區域的血液循環給予改善，加快受損血管細胞再生，繼而起到良好的保護作用，降低神經功能受損程度，同時安全性較好[7-8]。阿替普酶是一種抗血栓藥物，可選擇性地對血栓部位的纖溶酶原進行激活，加快血管中血小板活動，促進推動，改善微循環，靜脈注射阿替普酶時可使鼻塞血管開通，恢復腦部供血，降低神經功能受損程度[9]。本研究結果顯示，阿替普酶聯合丁苯酞治療的試驗組的治療總有效率高于單一使用阿替普酶的對照組總治療有效率，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明兩種藥物聯合治療急性重癥腦梗死患者的效果比單一藥物治療效果更顯著，主要是丁苯酞對血管內皮生長因子具有促進作用，能抑制炎癥反應，使鈣離子濃度得到有效控制，繼而對神經功能進行修復，延遲缺血腦細胞的凋亡，降低腦細胞受損，促進康復，提升治療效果。同時發現試驗組在治療期間不良反應發生率為7.50%，對照組為12.50%，試驗組的不良反應發生率雖然低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。說明兩種藥物聯合治療急性重癥腦梗死不會增加不良反應發生率，安全性較高，可放心使用該兩種藥物。

臨床中將丁苯酞廣泛應用于血管性癡呆患者的記憶功能、腦保護改善中[10]。而丁苯酞在治療急性腦梗死中也取得了較好的療效，同時，在文獻中再次明確丁苯酞在改善神經功能方面有顯著效果[11-12]。而阿替普酶在治療腦梗死患者腦組織因缺血導致的壞死、炎癥反應、氧化應激時的效果甚微，且溶栓后還很有可能會發生再灌注損傷[13]。因此，在給予急性腦梗死患者阿替普酶治療時聯合神經保護劑的意義重大。臨床中在治療急性腦梗死中多采用阿替普酶聯合丁苯酞進行治療，且研究結果發現阿替普酶聯合丁苯酞治療急性腦梗死能有效改善患者神經功能缺損，提高臨床治療效果，促進患者康復[14-15]。本研究結果顯示，兩組患者經治療后，神經功能較治療前得到明顯改善，且試驗組的評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明阿替普酶在治療急性重癥腦梗死患者時對患者血管進行擴張的作用一般，而聯合丁苯酞進行治療時，不僅對患者腦梗死面積能有效控制，而且可控制氧自由基釋放，從而改善血流動力學和血管儲備功能，且在溶栓后使用丁苯酞能有效使降鈣素原、CRP、血小板活化因子水平，進一步修復和重建神經功能，提高溶栓效率[16-17]。治療后，對照組FIB、TT、APTT、PT 水平與治療前的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組TT、APTT、PT 水平均高于治療前和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組FIB 水平低于治療前和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明兩種藥物聯合治療急性重癥腦梗死能有效調節患者的凝血功能，使凝血功能達到一個相對適宜的階段，這一研究結果與穆永芳等[18]研究結果一致。這是因為當患者發生腦梗死時，其機體凝血功能出現異常，凝血系統的平衡被打破，同時纖溶系統平衡也無法繼續維持，而破裂斑塊使血管堵塞出現血栓，危及患者生命。當患者使用了阿替普酶后，阿替普酶注射到靜脈中使血液黏稠性降低，繼而推動血液運動使其凝固性下降，丁苯酞則能抑制谷氨酸釋放，并降低細胞內鈣濃度和花生四烯酸含量來促使抗氧化酶活性增加，同時對自由基的生成起到抑制作用，控制血小板活性，對機體的高凝狀態進行改善，繼而發揮抗血栓作用以及抗血小板聚集作用。另外，丁苯酞對機體中產生的毒素有清除作用，對患者的腦細胞起到保護作用，聯合用藥有助于血流灌注，加快病情恢復，最終達到改善血凝功能，同時也證實了兩種藥物聯合治療的顯著療效[19]。

綜上所述，丁苯酞聯合阿替普酶靜脈溶栓治療急性重癥腦梗死患者的療效顯著，安全性高，能有效改善患者凝血功能，促進神經功能修復及重建，值得臨床應用。