肝動脈化療栓塞術與三維適形放射治療在原發性肝癌中的臨床效果

劉玉奇

（海陽市中醫醫院影像科，山東 煙臺，265100）

原發性肝癌為高發惡性腫瘤，其發生率在國內惡性腫瘤中排名第四。對早期局限性肝癌，可通過外科手術切除根治，有較好效果[1]。但在臨床實際中，因原發性肝癌起病隱匿，早期無特異性癥狀，故不少患者因出現食欲不振、肝區疼痛等癥狀就診時，已經進入中晚期，失去了外科手術的機會[2-3]。目前對無法手術切除病灶的肝癌患者，臨床多采用肝動脈化療栓塞術（TACE）治療，通過向病灶局部輸入化療藥物，并對供血管進行栓塞，使腫瘤壞死，具有操作簡單、創傷小等優勢[4-5]。但該方案對供血動脈豐富、腫瘤體積較大的患者，治療效果并不理想。在腫瘤治療中，放療也屬于常用、有效方案，但因肝臟細胞對放射線具有很高的敏感性，所以常規放療很容易誘發放射性肝病及其他并發癥[6]。近年來隨著放療技術的發展，三維適形放射治療（3DCRT）在肝癌治療中也得到了較多應用，療效確切且放射性損傷輕微，故考慮將其聯用于原發性肝癌的治療中。基于此，本研究選擇2020 年1月—2021 年12 月海陽市中醫醫院收治的原發性肝癌患者80例，探討TACE 聯合3DCRT 的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2021 年12 月海陽市中醫醫院收治的原發性肝癌患者80 例，以隨機數表法分為采用TACE 治療的對照組（n=40）與采用TACE 聯合三維適形放射治療（3DCRT）的觀察組（n=40）。對照組男25 例，女15 例；年齡31～64 歲，平均年齡（46.35±10.22）歲；腫瘤直徑2.5～6.2 cm，平均腫瘤直徑（4.15±1.44）cm；腫瘤位置：右葉31 例，非右葉9 例。觀察組男26 例，女14 例；年齡33～65 歲，平均年齡（46.10±10.39）歲；腫瘤直徑2.4～6.3 cm，平均腫瘤直徑（4.21±1.46）cm；腫瘤位置：右葉30 例，非右葉10 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經海陽市中醫醫院倫理委員會批準，患者對研究內容知曉并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合原發性肝癌診療指南中對原發性肝癌的診斷標準[7]；②病理分期Ⅲ～Ⅳ期；③預期生存時間大于6月；④卡氏評分大于60 分。

排除標準：①繼發性肝癌、存在轉移灶或肝內病灶多發；②門脈主干有癌栓或無明顯側支循環；③Child-Pugh 分級B、C 級；④心、腎嚴重損傷或肺通氣功能差；⑤精神障礙或依從性差。

1.3 方法

對照組采用TACE 治療。術中患者仰臥，常規鋪巾消毒。股動脈穿刺，穿刺方法為Seldinger 法，插管至肝總動脈，造影。分析腫瘤特征，后超選插管，到達肝固有動脈或肝左、右動脈支，灌注5-氟尿嘧啶（生產企業：遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準字H20051138，規格：0.5 g）750 mg、奧沙利鉑（生產企業：山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20213541，規格：20 mL:100 mg）200 mg 化療（上述藥物需加0.9%氯化鈉注射液稀釋至150～200 mL 后緩慢注入），整個注藥過程用時應控制在15～20 min。注藥完成后，則需要進行血管栓塞，而后造影，明確栓塞情況，滿意后撤出導管。撤管后對穿刺點加壓包扎，并固定術側肢體，維持臥床8～12 h。術后密切監測體征，觀察是否出血以及足背動脈搏動。治療2～4 次。

觀察組則在對照組化療栓塞基礎上間隔1 周開始，聯合3DCRT 治療。固定體位后，使用模擬CT 機掃描，如果患者對造影劑無過敏反應，則應對T6～L4 進行增強掃描。結合CT 掃描圖像及其他影響資料，完成靶區勾畫，注意避開重要危險臟器，并確認靶區。大體腫瘤體積為CT 顯示病灶體積。臨床腫瘤體積則在大體腫瘤體積基礎上外擴1～2 cm，注意不超過肝臟邊緣。如果患者無淋巴結轉移，可不進行預防性照射。計劃靶體積在臨床腫瘤體積左右、腹背分別外擴0.5～1.0 cm，在患者的頭腳方向，需結合透視情況擴大1.0～1.5 cm。治療時90%等劑量線完全覆蓋計劃靶體積。治療期控制好相關器官照射限量，腎與十二指腸、胃分別小于54 Gy、40 Gy，1/3 胃小于60 Gy，脊髓應當小于45 Gy。如果肝臟腫瘤大于10 cm，適當降低總照射劑量，減少其他器官照射損傷。使用6-MV 直線加速器照射，照射總劑量為50～54 Gy，常規分隔，單次照射劑量控制為2 Gy，1 次/d，5 次/周，至總劑量照射完成。

兩組治療期常規保肝，并進行水化利尿、止吐等對癥治療，密切監控不良反應，積極處理。

1.4 觀察指標

（1）兩組臨床療效比較。根據改良實體腫瘤評價標準評估[8]，以治療8 周復查結果為準。完全緩解，目標病灶動脈期增強無強化；部分緩解，目標病灶動脈期顯影直徑減少量大于30%；穩定：顯影總和縮小不足30%或增加不足20%；進展：病灶顯影總和增加大于20%或發現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

（2）兩組腫瘤標志物水平比較。于治療前、治療8 周采血并分離血清，以酶聯免疫吸附法檢測血清糖蛋白抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、表皮生長因子（VEGF）水平。

（3）兩組免疫功能比較。于治療前后采集空腹靜脈血，以流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+水平。

（4）兩組不良反應率比較。常見不良反應包括發熱、上腹疼痛、肝功能受損、胃腸道反應、骨髓抑制等。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，血清腫瘤標志物、T 淋巴細胞亞群水平為計量資料，以（）表示，采用獨立樣本t 檢驗；治療總有效率、不良反應率為計數資料，以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者CA199、AFP、VEGF 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較（）

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較（）

2.3 兩組患者免疫功能比較

治療前，兩組患者T 淋巴細胞亞群水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能比較（）

表3 兩組免疫功能比較（）

2.4 兩組不良反應率比較

兩組發熱、上腹疼痛、肝功能受損、胃腸道反應、骨髓抑制發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應率比較 [n（%）]

3 討論

3.1 TACE 聯合3DCRT 能提高原發性肝癌治療效果

原發性肝癌在臨床中較為常見，不少患者就診時已經進入中晚期，能夠進行手術治療的患者僅有28%左右[9]。對已經喪失最佳手術時機的肝癌患者，TACE 則為首選方案，治療時化療藥物能直接到達腫瘤位置，有利于提升血藥濃度，配合阻塞相應的供血管路，使得腫瘤因缺乏血氧供應而縮小、壞死，進而可抑制腫瘤的生長以及轉移[10-11]。在介入化療栓塞的基礎上采用放療干預，能進一步滅殺殘存的腫瘤細胞，提高臨床療效。本研究中，觀察組總有效率較對照組高（P＜0.05），說明在TACE 治療基礎上采用3DCRT 治療干預能提高對肝癌的治療效果。原因在于，在單純TACE 治療中，因為肝臟腫瘤除了動脈供血，其他靜脈也可起到供血作用，所以常規介入栓塞很難實現腫瘤血供的徹底阻斷[12-13]。而多次介入化療可能會造成腫瘤細胞耐藥，且部分患者一次治療后血管阻塞，難以再次進行介入治療，故單純予TACE 治療具有一定局限性。在介入化療栓塞的基礎上采用放療干預，能進一步滅殺殘存的腫瘤細胞，但肝細胞對射線敏感性高，全肝照射劑量在20～30 Gy，容易造成放射性肝病，故單純予放射治療的可行性不高[14]。而采用3DCRT 治療，其照射野形狀和腫瘤形狀基本一致，照射治療時能夠提高靶區劑量，降低周圍健康組織的照射量，可在滅殺腫瘤細胞的同時，減少腫瘤的復發、轉移。胡欣等[15]研究中，觀察組聯合3DCRT 治療后總有效率較對照組高，也佐證了本次研究結論。

3.2 TACE 聯合3DCRT 能提高降低腫瘤標志物水平

血清腫瘤標志物是診斷并反映腫瘤嚴重性的重要指標，CA199 在多種惡性腫瘤中均有高表達；AFP 則為糖蛋白，在肝細胞癌變時，其水平明顯升高；VEGF 則為促進血管新生的細胞因子，在腫瘤侵襲于轉移中有重要作用[16]。本次研究中，治療后觀察組患者CA199、AFP、VEGF 水平低于對照組（P＜0.05），則說明該方案能改善腫瘤標志物水平，與穆雙鋒等[17]研究基本一致。該兩種方案結合，TACE 能夠使腫瘤缺血性壞死，3DCRT 能夠在滅殺腫瘤細胞的同時，抑制新增設的肝細胞，能夠減少肝細胞損傷，且TACE 能確保原發病灶被清晰顯示，可明確周圍是否有子病灶，有利于放療時確認靶區，3DCRT 也能損傷腫瘤內門靜脈循環，使其他側支循環障礙，聯合治療能發揮出協同作用[18]。

3.3 TACE 聯合3DCRT 能改善免疫功能、降低不良反應風險

在原發性肝癌發生、發展中，免疫功能會發生不同程度改變，主要趨勢為免疫功能隨著病情加重而降低。常表現為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，在該情況下，患者機體的抗腫瘤能力將會明顯下降。本研究中，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組（P＜0.05），則提示聯合三位適形放射治療能改善患者的免疫功能。原因考慮為，放射治療能進一步殺死腫瘤細胞，可減輕腫瘤對免疫功能的抑制；也能通過招募、激活淋巴細胞，產生抗腫瘤免疫效應，增加T 細胞浸潤腫瘤微環境，激活T 細胞反應能力，增強T 細胞對腫瘤細胞的識別，進而可改善免疫功能[19]。而本次研究兩組不良反應率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），則證實3DCRT 治療不會導致不良反應明顯增加，不良反應可控，安全性高。這是因為3DCRT 精準放療，對周圍組織影響小，且在患者免疫功能改善的情況下，對不良反應的耐受能力也會明顯提升。在謝金鋒等[20]研究中，觀察組在聯用3DCRT 治療后，免疫功能優于對照組，少見不良反應，也佐證了本次研究結論。

綜上所述，對原發性肝癌患者采用TACE 聯合3DCRT 治療療效確切，能改善血清腫瘤壞死因子與免疫功能指標水平，治療方案安全可靠。