基于乳腺二維超聲及自動乳腺容積掃描構建影像組學及列線圖模型預測乳腺癌分子分型

周匯明,肖際東,劉夢涵,聶淼淼,戴美雪

(中南大學湘雅三醫院超聲科,湖南 長沙 410013)

乳腺癌可分為Luminal型與非Luminal型[1],術前精準預測乳腺癌分子分型具有重要臨床意義[2-3]。影像組學可通過無創、定量分析醫學圖像特征而反映腫瘤內部情況[4-6]。本研究觀察基于二維超聲及自動乳腺容積掃描(automated breast volume scanner, ABVS)構建的影像組學模型及列線圖模型預測乳腺癌分子分型的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020年1月—2022年6月326例于中南大學湘雅三醫院經病理證實的女性單發乳腺癌患者,年齡28～82歲、平均(50.8±9.8)歲,術前均接受乳腺超聲及ABVS檢查,臨床及影像學資料完整;按8∶2比例將其分為訓練集(n=260)與驗證集(n=66),分別含Luminal亞組172例及非Luminal亞組88例,以及Luminal亞組44例及非Luminal亞組22例[7-9]。排除標準:①圖像質量達不到診斷要求;②檢查前接受乳腺手術、化療或放射治療(放療);③合并其他惡性腫瘤。本研究經院倫理委員會批準(快I 22167)。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Acuson S2000 ABVS超聲儀,頻率5.0～18.0 MHz 18L6HD探頭及5.0～14.0 MHz 14L5BV探頭,最大掃描容積15.4 cm×16.8 cm×6.0 cm。囑患者仰臥,充分暴露雙側乳房;依次掃查雙側乳房正中位、外側位及內側位;將圖像上傳至數據處理系統并進行三維重建。由2名分別具有10年及18年超聲診斷經驗的醫師(醫師1、2)共同評估圖像,記錄腫瘤最大徑、形態、邊緣、內部回聲、后方回聲、生長方向,以及有無強回聲暈(病灶周圍由厚薄不均的強回聲包繞)、匯聚征(病灶周圍條索狀中-高回聲與條狀低回聲交錯,向四周放射呈“星芒狀”)、鈣化、侵犯周圍組織、血流信號及腋窩淋巴結轉移等;意見不一致時由另1名具有20年超聲診斷經驗的主任醫師決定。見圖1。

圖1 患者女,54歲,左乳浸潤性導管癌 A～D.二維聲像圖(A)及冠狀面(B)、橫切面(C)、矢狀面(D)ABVS圖示左乳內上象限11點方向低回聲結節; E.病理圖示腫瘤細胞呈巢團狀排列,瘤細胞細胞質豐富,嗜酸性,核卵圓形,部分核異型,偶見核分裂象(HE,×100)

1.3 提取及篩選特征 將二維超聲圖像導入ITK-SNAP 3.8軟件、ABVS圖像導入3D Slicer 4.11軟件,由醫師1、2分別沿腫瘤邊緣手動勾畫ROI,提取其影像組學特征;以組內相關系數(intra-class correlation coefficient, ICC)評估觀察者間一致性,保留ICC≥0.75的特征。采用Pyradiomics軟件提取二維超聲及ABVS圖像的一階特征、形狀特征及紋理特征;以Z-Score法行標準化;采用Pearson相關系數評估各特征的相關性(對│r│>0.9者僅保留其一);利用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法及10折交叉驗證篩選與乳腺癌分子分型相關的非零系數特征;基于影像組學特征系數線性加權計算影像組學評分。見圖2。

圖2 研究流程示意圖

1.4 構建模型 基于支持向量機(support vector machine, SVM)算法分別構建二維超聲、ABVS及聯合影像組學模型(采用前融合算法合并二維超聲模型與ABVS模型),評估其預測乳腺癌分子分型的效能。采用單因素和多因素logistic回歸分析篩選乳腺癌分子分型的獨立預測因素,以之聯合影像組學評分構建列線圖模型。見圖2。

1.5 統計學分析 采用Python 3.7.12及SPSS 25.0統計分析軟件。以±s表示正態分布計量資料,行獨立樣本t檢驗;以中位數(上下四分位數)表示偏態分布計量資料,行Mann-WhitneyU檢驗。以χ2檢驗或Fisher精確概率法比較計數資料。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線,評估各模型預測乳腺癌分子分型的效能;以DeLong檢驗比較各模型曲線下面積(area under the curve, AUC);以決策曲線分析(decision curve analysis, DCA)評估各模型的臨床獲益;以Hosmer-Lemeshow檢驗評價列線圖的擬合優度。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料與超聲特征 訓練集、驗證集內亞組間腫瘤最大徑、形態、有無匯聚征及鈣化差異均有統計學意義(P均<0.05),其余參數差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 Luminal與非Luminal乳腺癌患者一般資料及超聲所見

2.2 構建列線圖模型 二維超聲、ABVS及聯合影像組學模型分別含2、12及10個與乳腺癌分子分型相關的非零系數特征。用于構建聯合影像組學模型的10個特征中,3個源于二維超聲、7個源于ABVS;其中2個形狀特征分別為“original_shape_Flatness”和“original_shape_Maximum2DDiameterRow”, 8個紋理特征包括3個灰度共生矩陣(original_glcm_Cluster Shade、original_glcm_Correlation及original_glcm_ClusterShade)、2個灰度區域大小矩陣(original_glszm_Gray Level NonUniformity Normalized及original_glszm_Zone Entropy)及灰度游程長度矩陣(original_glrlm_Gray Level NonUniformity Normalized)、灰度相關矩陣(original_gldm_DependenceVariance)及鄰域灰度差矩陣(original_gldm_Dependence Variance)特征各1個。

多因素logistic回歸分析顯示,腫瘤最大徑及有無匯聚征均為乳腺癌分子分型的獨立預測因素(P均<0.05);據此聯合影像組學評分構建列線圖模型。見表2及圖3～5。

表2 logistic回歸分析篩選患者乳腺癌分子分型的獨立預測因素

圖3 用于構建聯合影像組學模型的10個影像組學特征的回歸系數分布圖 圖4 用于構建影像組學模型的10個影像組學特征的Pearson相關系數熱圖(顏色由淺至深代表系數相應增大) 圖5 以獨立預測因素聯合影像組學評分構建列線圖

2.3 預測效能 二維超聲模型、ABVS模型、聯合影像組學模型及列線圖模型預測訓練集乳腺癌分子分型的AUC分別為0.64、0.86、0.88及0.89,預測驗證集的AUC分別為0.67、0.75、0.84及0.83;各模型在訓練集與驗證集中AUC差異均無統計學意義(P均>0.05)。聯合影像組學模型與列線圖模型在驗證集的AUC差異無統計學意義(P>0.05)且均高于二維超聲模型及ABVS模型(P均<0.05),見表3和圖6。列線圖模型預測訓練集和驗證集乳腺癌分子分型的凈收益均大于其他模型,見圖7。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示,訓練集和驗證集中,列線圖模型校正曲線均與理想曲線走行一致(P均>0.05),見圖8。

表3 各模型預測訓練集及驗證集乳腺癌分子分型的效能

圖6 各模型預測訓練集(A)及驗證集(B)乳腺癌分子分型的ROC曲線 圖7 各模型于訓練集(A)及驗證集(B)中的決策曲線圖 圖8 列線圖模型預測訓練集(A)及驗證集(B)乳腺癌分子分型的的校準曲線

3 討論

已有多項研究基于乳腺腫瘤二維超聲圖像影像組學預測乳腺癌分子分型。GUO等[10]認為腫塊內部回聲為預測乳腺癌分子分型的最有效指標(AUC為0.738)。WU等[11]發現乳腺超聲列線圖模型及影像組學評分預測乳腺癌Luminal分型的AUC分別為0.786～0.828及0.767～0.832,差異無統計學意義。

利用ABVS可對乳腺進行連續多角度斷層掃描,進而觀察乳腺冠狀面圖像[12]。本研究結果顯示,基于二維超聲及ABVS構建的聯合影像組學模型及列線圖模型預測乳腺癌Luminal分型效能(驗證集內AUC分別為0.84及0.83)均高于既往研究[10-11],提示乳腺冠狀面圖像可為術前預測乳腺癌分子分型提供重要信息;聯合影像組學模型與列線圖模型預測乳腺癌分子分型效能無明顯差異(P>0.05),但列線圖模型凈收益更高,可能與樣本量較小、腫瘤最大徑和匯聚征對列線圖影響有限有關。

本研究所獲聯合模型包含2個形狀特征、8個紋理特征而無一階特征,可能提示一階特征與乳腺癌分子分型無明顯相關;影像組學特征回歸系數分布圖提示不同分子分型乳腺癌之間紋理特征及形狀特征有所差異,“original_glrlm_Gray Level Non Uniformity Normalized”和“original_glcm_Cluster Shade”權重系數較高,提示其與乳腺癌分子分型顯著相關。

綜上,基于二維超聲及ABVS構建的聯合影像組學模型及列線圖模型均可有效預測乳腺癌分子分型。但本研究為單中心回顧性分析,樣本量有限,手動勾畫ROI可能存在一定誤差,且缺乏外部數據驗證,有待進一步完善。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻:周匯明研究設計、圖像處理、數據分析、撰寫文章及統計分析;肖際東指導、研究設計、審閱文章及經費支持;劉夢涵圖像處理及查閱文獻;聶淼淼及戴美雪數據分析、查閱文獻及統計分析。