功能MRI探索2型糖尿病神經血管耦聯改變機制進展

楊 東,許 珊,汪旭洋,都麗娜,林 琳,沈 晶,伍建林

(大連大學附屬中山醫院放射科,遼寧 大連 116000)

90%的糖尿病為2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)[1]。T2DM患者蛋白質、脂肪等營養物質代謝長期紊亂,機體處于慢性高血糖狀態;其所帶來的并發癥可分為大血管并發癥(如心血管疾病)和微血管并發癥(如腎臟、視網膜和神經系統并發癥等)。過去30年T2DM所致大血管并發癥和死亡率不斷下降,但并發認知障礙[2]、重度抑郁癥[3]、焦慮[4]、嚴重精神疾病[5]及癡呆[6]風險增加。T2DM是輕度認知功能障礙和癡呆的主要危險因素[7-8],臨床應對T2DM所致神經損傷、退行性改變及脫髓鞘病變等給予重點關注。神經血管耦聯(neurovascular coupling, NVC)受損可能對于早期觸發T2DM認知功能障礙具有一定作用[9];積極探索T2DM所致NVC改變與認知功能的關系,可在一定程度上指導個體化預防認知障礙。本文就功能MRI(functional MRI, fMRI)探索T2DM患者NVC改變進展進行綜述。

1 NVC生理機制及病理改變

1.1 NVC生理機制 神經元代謝增加將使腦血流量(cerebral blood flow, CBF)增加,以根據神經代謝需要而在細胞水平上調整腦灌注;NVC即指神經元活動與CBF之間的這種耦聯。神經血管單元(neurovascular unit, NVU)為NVC的解剖學基礎,系由神經元、神經膠質細胞(星形膠質細胞和小膠質細胞)及腦血管細胞(血管平滑肌細胞、周細胞和內皮細胞)共同組成[10],對于維持CBF相對穩定及血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)穩固非常重要[11],可通過相互作用實現瞬間調節局部血液供應與區域神經活動,以使代謝需求與相關代謝產物波動保持一致。T2DM所致腦血流異常改變及神經細胞損傷與NVC改變存在密切聯系,但目前尚無能夠直接揭示其間關聯的技術與方法。

1.2 T2DM腦血流異常改變 腦血管細胞通過對化學和機械信號做出反應(如發生細胞內級聯反應)、產生肌源性反應[12]及維護BBB等機制來維持CBF穩定。T2DM所致高血糖狀態、胰島素抵抗及糖尿病代謝相關產物等均能通過影響內皮細胞功能、破壞腦血管的結構及BBB[13]而致血管不良重塑和病理性新生血管形成等,使血管肌源性反應減弱而致血流發生異常改變(圖1);而腦灌注量減少使腦組織氧攝取進一步降低[14],進一步損害腦血流調節功能。

圖1 T2DM所致腦血流異常改變機制圖

1.3 T2DM致神經細胞損傷 目前對于糖尿病損傷神經細胞的具體機制尚未明確。既往研究[15]表明,胰島素以星形膠質細胞為靶點,可促進突觸生長、維護和修復神經元及改善海馬突觸可塑性等。BURY等[16]認為T2DM可通過多種機制影響NVU,或直接損傷NVU細胞及其對于動脈及微血管的作用,導致神經元攝取和利用能量異常。腸道菌群失調也可直接[17]或間接[18]通過腸道毒素或炎性因子作用于神經細胞而致其損傷。此外,T2DM所致血糖水平異常、營養缺乏及氧化應激[19]等均可損傷神經結構,引發神經細胞變性或凋亡。

1.4 T2DM所致NVC改變與認知功能損傷 T2DM可能通過神經血管失耦聯機制,經由腦血流灌注異常及腦神經細胞損傷等途徑造成大腦認知功能改變。NVU組件中的任一組分損傷均可導致神經元激活和血流灌注失匹配,即“神經血管失耦聯”[10]。T2DM患者長期處于高血糖狀態時,其腦內星形膠質細胞氧化應激反應增加,并通過干擾星形膠質細胞之間的縫隙連接而致腦內運輸代謝產物信號傳遞中斷[20],使神經血管失耦聯,進而導致認知功能下降。此外,T2DM帶來的氧化應激還可致內皮細胞和微血管功能障礙[21],使腦血流調節功能受損;同時腦血流灌注減低可因擴散性去極化而加速抑制性電位擴散[22],使神經活動無法與血流灌注相吻合,此亦可能為引發認知功能障礙的通路之一。

2 fMRI探究T2DM所致NVC改變

fMRI可間接檢測神經元活動強度,已成為研究健康及疾病條件下大腦認知功能改變的不可或缺的工具;用于觀察T2DM所致NVC改變亦已取得重要進展。

2.1 血氧水平依賴fMRI(blood oxygen level dependent fMRI, BOLD-fMRI) BOLD-fMRI依賴于神經元活動與腦血流之間的NVC,是目前最廣泛用于觀察T2DM所致NVC改變的fMRI技術[23]。DUARTE等[24]觀察T2DM患者對視覺運動刺激的BOLD信號反應,并以性能匹配刺激探測NVC,發現血流動力學反應功能(hemodynamic response function, HRF)在糖尿病早期即已發生變化,且早期HRF整體變化可能反映NVC受損;其后續研究[25]結果進一步證實fMRI可作為評估T2DM所致腦功能和NVC變化的有效工具。

2.2 ASL及其聯合 BOLD-fMRI BOLD-fMRI信號變化并不能特異性反映NVC改變,卻可能代表異常神經元活動或低效NVC,即神經退行性變化和/或血流異常改變。在此基礎上,T2DM患者腦血流異常灌注改變逐漸受到重視。利用SPECT、PET、灌注計算機斷層掃描、動態磁化率對比MRI和動脈自旋標記(arterial spin labeling, ASL)等技術可量化測定CBF。ASL技術以磁性標記體內動脈血作為內源性示蹤劑測量CBF,無輻射且無創,應用前景十分廣闊。多項研究嘗試以ASL描述T2DM腦灌注模式。LIU等[26]對以ASL技術比較T2DM患者和健康人腦灌注的研究進行薈萃分析,發現枕葉和頂葉CBF下降是T2DM所致腦灌注改變的特征,而此亦可能為視覺障礙和認知衰退的神經病理學機制;同時,該研究結果也對ASL技術用于測量CBF的可靠性提供了間接證據。

LIANG等[27]對健康受試者的BOLD和ASL數據進行跨體素相關性分析以間接反映全腦灰質水平NVC,通過比值分析得到單位神經活動的腦灌注量,以間接反映局部NVC,結果顯示腦神經活動與CBF跨體素耦聯顯著相關。此后有學者[28-29]將此法用于其他神經系統疾病,基于BOLD-fMRI計算功能連接強度(functional connectivity strength, FCS)、局部一致性(regional homogeneity, ReHo)等參數,并對FCS、ReHo與CBF進行跨體素相關性分析,同時以CBF/FCS、CBF/ReHo比值間接評估精神分裂癥、視神經脊髓炎患者NVC改變,進一步證實BOLD-fMRI聯合ASL對于評估NVC具有一定價值。此后相關研究[30-34]多采用靜息態下BOLD-fMRI聯合ASL技術,以間接評估T2DM患者神經活動與血流灌注之間的關聯。

2.3 fMRI衍生參數 HU等[30]計算度中心性(degree centrality, DC)和低頻波動幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)與CBF的相關系數,發現該系數在T2DM患者10個腦區中顯著下降;其中,左側海馬和杏仁核的ALFF-CBF分數與執行功能呈正相關,而右側梭狀回ALFF-CBF與執行功能呈負相關。YU等[31]計算CBF與DC、平均ALFF(mean ALFF, mALFF)和平均ReHo(mean ReHo, mReHo)的耦聯,發現T2DM組CBF-DC、CBF-mALFF和CBF-mReHo的耦聯程度在一定程度上隨認知表現改善而增加;對存在CBF或DC改變區域構建 “CBFnetwork”或“DCnetwork”并計算其內 mALFF和mReHo,所獲CBFnetwork顯示組間CBF-mALFF與CBF-mReHo耦聯存在顯著變化,而DCnetwork顯示CBF-DC耦聯變化顯著,表明以上耦聯指標對于研究NVC均有重要價值。

ZHANG等[32]發現T2DM主要mReHo/mCBF比值(NVC值)下降區域包括左側島葉、左側中央后回、右側中央前回及右側Rolandic島蓋,尤以左側島葉NVC值下降幅度更大;且患者短期記憶評分與左側腦島NVC值、左側中央后回短/長記憶評分與NVC值均呈顯著正相關。CANNA等[33]基于腦區及神經網絡水平計算CBF與ALFF、ReHo、DC之間的比值,以此作為NVC值,并分析其與臨床認知評分的相關性,發現T2DM患者默認模式網絡(default mode network, DMN)的NVC減低,雙側背側注意網絡(dorsal attention network, DAN)和左側顯著腹側注意網絡(salience ventral attention network, SVAN)3個區域NVC增加,且SVAN的NVC異常與視覺空間認知能力下降呈正相關。張曉璐[13]同樣發現T2DM患者部分DMN涵蓋腦區 NVC值(FCS/CBF、ReHo/CBF比值)異常升高。以上結果提示,T2DM可能加速大腦特定區域NVC損傷而致認知功能障礙與損傷。

2.4 定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping, QSM) NI等[34]通過QSM檢出大腦易感性變化區域,并以之為功能連接分析的種子點,聯合DC與QSM或CBF評估NVC,觀察其與認知功能減退的相關性,結果顯示T2DM患者右側海馬回易感性值較高,且與蒙特利爾認知評估命名能力評分呈負相關;右側顳中回和右側距狀裂周圍皮質間功能連接明顯增加;NVC系數(即DC與QSM、CBF跨體素相關性系數)在右側海馬回降低、而在右側顳中回和右側距狀裂升高;右側海馬回及右側顳中回NVC系數均隨認知能力提高而增加。該研究將QSM、ASL與fMRI相結合得到與鐵沉積相關的NVC系數,為fMRI探索T2DM所致NVC改變及進一步揭示T2DM相關認知障礙的病理生理機制提供了新的思路。

3 小結與展望

利用fMRI探索T2DM所致NVC改變研究已從最初的單一BOLD技術發展到BOLD聯合ASL技術,利用fMRI衍生的ALFF、ReHo和DC等影像學指標聯合CBF計算相關系數或比值,以間接反映NVC改變;再至聯合QSM分析技術,基于神經和血流信號及鐵沉積系數于腦區水平和神經網絡水平對T2DM所致NVC改變進行橫向或縱向分析與探索,并分析NVC改變與認知功能的相關性,使得NVC成為臨床早期識別T2DM認知功能下降的影像學標志物,為揭示T2DM所致認知功能障礙的機制提供了新技術與思路。但現有研究大多基于靜息態fMRI,未來應以NVC動態變化及其在任務狀態下的改變作為研究重點。目前已有學者[35]針對健康中老年人分析部分性激素與NVC及認知狀態的相關性,以幫助理解與探討性激素水平對大腦認知功能的調節機制,并加深對神經退行性疾病的認識。未來需進一步加深MRI技術在這一領域中的應用,拓展檢查手段、完善相關技術,以更好地解讀NVC改變機制。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻:楊東查閱文獻、文章撰寫;許珊、汪旭洋、都麗娜圖像分析與處理;林琳、沈晶修改文章;伍建林指導、審閱文章和經費支持。