美金剛輔助腦深部電刺激治療青少年難治性強(qiáng)迫癥的療效及對(duì)血清神經(jīng)因子和炎性細(xì)胞因子的影響

程德君，仲照希，原富強(qiáng)

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 1. 精神障礙科； 2. 心境障礙科； 3. 老年精神障礙科，河南 新鄉(xiāng) 453002）

強(qiáng)迫癥是臨床常見的精神疾病，青少年強(qiáng)迫癥是其中一個(gè)亞型，主要癥狀為反復(fù)出現(xiàn)強(qiáng)迫行為、強(qiáng)迫觀念、強(qiáng)迫沖動(dòng)等，且由于自我強(qiáng)迫與反強(qiáng)迫同時(shí)存在，導(dǎo)致患者常伴有嚴(yán)重焦慮、抑郁情緒［1］。青少年心智尚未成熟，多無法有效調(diào)節(jié)自身情緒，使得強(qiáng)迫癥嚴(yán)重影響其社會(huì)功能和生活質(zhì)量，甚至威脅其生命安全［2］。此外，由于癥狀復(fù)雜、病程遷延，極易發(fā)展為難治性強(qiáng)迫癥，增加治療難度，影響患者病情恢復(fù)［3］。因此，臨床應(yīng)積極探索青少年難治性強(qiáng)迫癥的有效治療方案，改善患者身心健康。

腦深部電刺激是臨床治療難治性強(qiáng)迫癥的常用方法，可通過刺激癥狀對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)，改善臨床癥狀，常與藥物聯(lián)合應(yīng)用。舍曲林可通過選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)再攝取5-羥色胺 （5-hydroxytryptamine，5-HT），增加突觸間隙5-HT濃度，發(fā)揮抗抑郁、抗強(qiáng)迫作用，但對(duì)部分患者療效欠佳［4］。美金剛可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)因子水平，改善患者認(rèn)知功能，目前主要用于老年癡呆等認(rèn)知障礙疾病中。劉軍等［5］嘗試將其作為輔助藥物用于治療難治性強(qiáng)迫癥，有效提升了治療效果。但臨床相關(guān)研究較少，仍需進(jìn)一步研究探討。因此，本研究選取115例青少年難治性強(qiáng)迫癥患者，旨在探討美金剛輔助腦深部電刺激的療效，為臨床治療青少年難治性強(qiáng)迫癥提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年3月至2022年3月我院收治的115例青少年難治性強(qiáng)迫癥患者，隨機(jī)分為對(duì)照組 （57例）和研究組 （58例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合強(qiáng)迫癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；年齡12～18歲；經(jīng)2種及以上足量、足療程的抗強(qiáng)迫癥藥物治療無效；耶魯-布朗強(qiáng)迫癥量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale，YBOCS）［7］評(píng)分≥16分；無腦深部電刺激禁忌證；自愿接受腦深部電刺激；認(rèn)知功能正常；病程＞2年；3個(gè)月內(nèi)未使用過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物；患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過敏；伴有精神分裂癥等其他精神疾病；依從性差；患自身免疫性疾病；聽視覺障礙；肝、腎、心功能不全；溝通交流障礙；文盲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)［XYEFYLL- （科研） -2019-04-3］ 。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予舍曲林 （瀚暉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20051791） 口服治療，初始劑量50 mg/d，2周內(nèi)調(diào)整至200 mg/d，之后維持該劑量至治療結(jié)束，1次/d。腦深部電刺激：在局部麻醉下安裝Leksell-G型立體定向儀 （瑞典Elekta公司），行頭顱MRI薄層掃描，計(jì)算出靶點(diǎn)坐標(biāo)，設(shè)計(jì)最佳手術(shù)路徑。術(shù)前在頭部局部麻醉下做2個(gè)U形切口，參照靶點(diǎn)坐標(biāo)、手術(shù)路徑植入微電極，監(jiān)測(cè)神經(jīng)電生理。靶點(diǎn)坐標(biāo)位置無誤后雙側(cè)植入3387電極 （美國美敦力公司），行試驗(yàn)性電刺激，若患者無明顯情緒變化及活動(dòng)障礙、感覺異常等不良反應(yīng)，固定電極和延長線，縫合頭皮切口，行MRI復(fù)查，確認(rèn)電極位置正確后拆除頭架。全身麻醉，將電極和延長線經(jīng)皮下隧道延伸至右側(cè)鎖骨下，植入脈沖發(fā)生器 （Medtronic 7428，美國美敦力公司），確定電極和刺激器環(huán)路良好后縫合頭部和鎖骨下切口。術(shù)后1個(gè)月開機(jī)，要求刺激參數(shù)為達(dá)到最佳癥狀控制效果且無不良反應(yīng)。治療期間，根據(jù)患者癥狀改善情況及時(shí)調(diào)整刺激參數(shù)。

1.2.2 研究組：給予美金剛 （上虞京新藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20173265） 口服治療，初始劑量5 mg/d，2周內(nèi)調(diào)整至20 mg/d，之后維持該劑量至治療結(jié)束，1次/d。腦深部電刺激方法同對(duì)照組。2組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效：臨床痊愈，臨床癥狀完全緩解，YBOCS評(píng)分減少≥80%～100%；顯效，臨床癥狀顯著改善，不需治療可正常工作和生活，YBOCS評(píng)分減少50%～＜80%；有效，臨床癥狀有所改善，YBOCS評(píng)分減少20%～＜50%；無效，臨床癥狀無明顯變化，YBOCS評(píng)分減少＜20%。總有效率 （%） =臨床痊愈率+顯效率+有效率。

1.3.2 血清神經(jīng)因子、炎性細(xì)胞因子水平：治療前、治療1個(gè)月和3個(gè)月后，抽取2組患者晨起空腹靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min （離心半徑8 cm）。取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素 （interleukine，IL） -2、IL-6、5-HT、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （brain-derived neurophic factor，BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF） 水平。TNF-α、IL-2、IL-6檢測(cè)試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，5-HT、BDNF、GDNF檢測(cè)試劑盒由武漢賽培生物科技有限公司提供。

1.3.3 精神狀態(tài)：治療前、治療1個(gè)月和和3個(gè)月后，采用漢密頓焦慮量表 （Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密頓抑郁量表 （Hamilton Depression Scale，HAMD） 評(píng)估精神狀態(tài)。HAMA共14項(xiàng)，總分為0～56分，HAMD共17項(xiàng)，總分為0～54分，HAMA＜7分、HAMD＜7分表示無焦慮、抑郁癥狀，分值與焦慮、抑郁程度呈正相關(guān)。

1.3.4 心理社會(huì)功能：治療前、治療1個(gè)月和3個(gè)月后，采用個(gè)體和社會(huì)功能量表中文版 （Chinese Version of the Personal and Social Performance Scale，PSPCHN） 評(píng)估心理社會(huì)功能，總分0～100分，分值與心理社會(huì)功能呈正相關(guān)。

1.3.5 生活質(zhì)量：治療前、治療1個(gè)月和3個(gè)月后，采用湯旦林生活質(zhì)量量表 （TDL Quality of Life Assessment Scale，TDL-QOLAS） 評(píng)估生活質(zhì)量，總分20～100分，分值與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。

1.3.6 不良反應(yīng)：比較2組患者惡心、食欲降低、便秘、頭暈/頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，2組間多個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，若理論頻數(shù)＜1，采用Fisher精確檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)≥1且≤5，采用連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

2組患者的性別、年齡、病程、原用藥物、YBOCS評(píng)分等一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性 （P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料的比較Tab.1 Participant characteristics in the two groups

2.2 療效的比較

研究組和對(duì)照組的治療總有效率分別為96.55%和84.21%，研究組明顯高于對(duì)照組 （χ2=5.062，P=0.025）。見表2。

表2 2組療效的比較［n （%） ］Tab.2 Comparison of treatment efficacy between the two groups ［n （%） ］

2.3 血清神經(jīng)因子水平的比較

重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，組間-時(shí)間點(diǎn)交互作用比較，血清5-HT、BDNF、GDNF水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜ 0.05）；組間比較，研究組治療1個(gè)月和3個(gè)月后血清5-HT、BDNF、GDNF水平均高于對(duì)照組 （P＜ 0.05）；組內(nèi)比較，2組治療前、治療1個(gè)月和3個(gè)月后血清5-HT、BDNF、GDNF水平均呈逐漸升高趨勢(shì) （P＜ 0.05）。見表3。

表3 2組血清神經(jīng)因子水平的比較Tab.3 Comparison of serum neurofactors levels between the two groups

2.4 血清炎性細(xì)胞因子水平的比較

重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，組間-時(shí)間點(diǎn)交互作用比較，血清TNF-α、IL-2、IL-6水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜ 0.05）；組間比較，研究組治療1個(gè)月和3個(gè)月后血清TNF-α、IL-2、IL-6水平均低于對(duì)照組 （P＜ 0.05）；組內(nèi)比較，2組治療前、治療1個(gè)月和3個(gè)月后血清TNF-α、IL-2、IL-6水平均呈逐漸降低趨勢(shì) （P＜ 0.05）。見表4。

表4 2組血清炎性細(xì)胞因子水平的比較 （μg/L）Tab.4 Comparison of serum inflammatory cytokine levels between the two groups （μg/L）

2.5 精神狀態(tài)的比較

重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，組間-時(shí)間點(diǎn)交互作用比較，HAMA、HAMD評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜ 0.05）；組間比較，研究組治療1個(gè)月和3個(gè)月后HAMA、HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組 （P＜ 0.05）；組內(nèi)比較，2組治療前、治療1個(gè)月和3個(gè)月后HAMA、HAMD評(píng)分均呈逐漸降低趨勢(shì) （P＜ 0.05）。見表5。

表5 2組HAMA和HAMD評(píng)分的比較Tab.5 Comparison of the HAMA and HAMD scores between the two groups

2.6 心理社會(huì)功能和生活質(zhì)量的比較

重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，組間-時(shí)間點(diǎn)交互作用比較，PSP-CHN、TDL-QOLAS評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜ 0.05）；組間比較，研究組治療1個(gè)月和3個(gè)月后PSP-CHN、TDL-QOLAS評(píng)分均高于對(duì)照組 （P＜ 0.05）；組內(nèi)比較，2組治療前、治療1個(gè)月和3個(gè)月后PSP-CHN、TDL-QOLAS評(píng)分均呈逐漸升高趨勢(shì) （P＜ 0.05）。見表6。

表6 2組PSP-CHN和TDL-QOLAS評(píng)分的比較Tab.6 Comparison of the PSP-CHN and TDL-QOLAS scores between the two groups

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=0.366，P= 0.545）。見表7。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較［n （%） ］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups ［n （%） ］

3 討論

強(qiáng)迫癥是臨床常見的青少年精神障礙疾病，其發(fā)病原因復(fù)雜、癥狀多樣、病程遷延，極易進(jìn)展為難治性強(qiáng)迫癥，增加治療難度。腦深部電刺激是一種新型神經(jīng)調(diào)控療法，具有精準(zhǔn)定位、精確刺激、微創(chuàng)、治療作用可控可逆等特點(diǎn)，可通過刺激癥狀相應(yīng)靶點(diǎn)調(diào)節(jié)多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，有效改善神經(jīng)功能，還可抑制神經(jīng)元活動(dòng)，促進(jìn)神經(jīng)再生，有效改善臨床癥狀。目前，其已逐漸被用于難治性強(qiáng)迫癥臨床治療中，并取得滿意療效［8］。但由于難治性強(qiáng)迫癥的治療難度較大，臨床治療常采用藥物輔助腦深部電刺激的方法。研究［9］顯示，5-HT、多巴胺、谷氨酸功能紊亂與強(qiáng)迫癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。調(diào)節(jié)5-HT、多巴胺、谷氨酸等的水平是抗強(qiáng)迫癥藥物、抗強(qiáng)迫癥治療措施發(fā)揮作用的重要靶點(diǎn)和機(jī)制。舍曲林是臨床常用的5-HT再攝取抑制劑，可通過抑制突觸末梢再攝取5-HT，增加突觸間隙5-HT含量，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡，有效改善強(qiáng)迫癥癥狀，但對(duì)部分患者療效欠佳［10］。美金剛是治療老年癡呆等認(rèn)知障礙疾病的常用藥物，可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)因子水平有效地調(diào)節(jié)患者神經(jīng)元功能。王德端等［11］的研究結(jié)果顯示，美金剛可有效提高5-HT、谷氨酸水平。馮麗等［12］指出，美金剛可有效調(diào)節(jié)多巴胺、5-HT水平。可見美金剛的作用機(jī)制與強(qiáng)迫癥治療靶點(diǎn)一致，但目前其較少用于強(qiáng)迫癥的治療中。本研究嘗試采用美金剛聯(lián)合腦深部電刺激治療難治性強(qiáng)迫癥，結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組，治療1個(gè)月和3個(gè)月后研究組血清5-HT高于對(duì)照組，表明美金剛可用于輔助治療難治性強(qiáng)迫癥，且療效顯著。

此外，神經(jīng)因子、炎性細(xì)胞因子水平與難治性強(qiáng)迫癥的病理生理過程密切相關(guān)［13］。其中，GDNF可保護(hù)中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元、自主神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元再生，GDNF水平下降會(huì)嚴(yán)重影響神經(jīng)元修復(fù)和重塑。陳茜等［14］的研究結(jié)果顯示，難治性強(qiáng)迫癥患者的GDNF水平低于正常人，推測(cè)GDNF可能是難治性強(qiáng)迫癥的一個(gè)潛在生物學(xué)標(biāo)志，可作為療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。周平等［13］指出，BDNF可參與強(qiáng)迫癥的病理過程，提高BDNF水平有助于改善強(qiáng)迫癥癥狀。TNF-α、IL-2、IL-6等促炎性細(xì)胞因子可促進(jìn)機(jī)體生成一氧化碳，加重神經(jīng)炎癥反應(yīng)，破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，引發(fā)神經(jīng)元壞死，加重臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月和3個(gè)月后，2組BDNF、GDNF等神經(jīng)因子水平和TNF-α、IL-2、IL-6等炎性細(xì)胞因子水平均有效改善，提示舍曲林、美金剛等藥物均可通過調(diào)節(jié)患者神經(jīng)因子、炎性細(xì)胞因子水平改善強(qiáng)迫癥癥狀。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，研究組上述因子改善程度優(yōu)于對(duì)照組，表明美金剛在調(diào)節(jié)神經(jīng)因子、炎性細(xì)胞因子水平方面效果更佳，可作為臨床治療難治性強(qiáng)迫癥的新選擇。此外，HAMA、HAMD評(píng)分可直觀反映強(qiáng)迫癥患者的精神狀態(tài)，是評(píng)估藥物療效的特異性指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月和3個(gè)月后，研究組HAMA、HAMD評(píng)分下降更為明顯，進(jìn)一步證實(shí)了美金剛在強(qiáng)迫癥治療中的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，研究組PSP-CHN、TDL-QOLAS評(píng)分改善程度更大，表明采用美金剛能夠更有效地改善患者生活質(zhì)量，恢復(fù)患者社會(huì)功能。2組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示美金剛輔助治療安全、有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，美金剛輔助腦深部電刺激治療青少年難治性強(qiáng)迫癥療效顯著，可調(diào)節(jié)神經(jīng)因子、炎性細(xì)胞因子水平，緩解焦慮和抑郁情緒，改善患者心理社會(huì)功能和生活質(zhì)量，且安全性高。但本研究受研究時(shí)間影響，治療后未進(jìn)行跟蹤隨訪，無法確定美金剛輔助治療對(duì)難治性強(qiáng)迫癥的遠(yuǎn)期療效。因此，臨床應(yīng)延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)行進(jìn)一步研究。