乳清蛋白治療腹膜透析患者低蛋白血癥效果的前瞻性研究

邵耀中，梁嫦娜，耿瀛洲，靳引紅，常露元，呂晶

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科，西安 710061）

腹膜透析 （peritoneal dialysis，PD） 是臨床常見(jiàn)的腎臟替代治療手段，具有居家操作方便、殘余腎功能保護(hù)效果好、交叉感染風(fēng)險(xiǎn)較低等優(yōu)點(diǎn)，已成為很多尿毒癥患者的首選。目前，我國(guó)PD患者已超4萬(wàn)例，約20%透析患者為持續(xù)性非臥床PD［1］。臨床上，PD相關(guān)的研究重點(diǎn)多關(guān)注腹膜炎、透析充分性、鈣磷代謝、貧血等問(wèn)題，而忽視了營(yíng)養(yǎng)不良。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究［2-4］顯示，PD患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為30%～50%。營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致患者殘余腎功能丟失、死亡率增高的重要原因。有研究［5］顯示，低蛋白血癥在營(yíng)養(yǎng)不良的PD患者中普遍存在，這與PD液丟失蛋白、腹膜感染、機(jī)體高分解代謝及蛋白質(zhì)攝入不足等原因相關(guān)［6］。因此，治療低蛋白血癥是改善PD患者預(yù)后的關(guān)鍵。乳清蛋白是一種從牛奶蛋白中提取的成分，富含必需氨基酸［7］，同時(shí)也提供豐富的生物活性肽，對(duì)癌癥、乙型肝炎、骨質(zhì)疏松及心血管疾病具有潛在益處［8-9］，作為營(yíng)養(yǎng)制劑廣泛應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域。研究［10-11］顯示，乳清蛋白除補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)外還具有增加細(xì)胞抗氧化能力、調(diào)節(jié)腸道菌群、改善能量平衡和代謝的作用。已有研究［12］表明乳清蛋白可以顯著改善維持性血液透析患者蛋白質(zhì)能量消耗狀態(tài)。本研究探討乳清蛋白治療PD患者低蛋白血癥的效果，旨在為臨床上PD患者低蛋白血癥的治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2019年8月至2020年8月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PD中心進(jìn)行規(guī)律隨訪的PD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 年齡18～70歲；（2） 規(guī)律PD門診隨診患者，且規(guī)律PD時(shí)間≥1個(gè)月；（3） 神志清楚，有能力并且愿意接受評(píng)定者；（4） 血清白蛋白＜35 g/L［13］和 （或）標(biāo)準(zhǔn)化蛋白分解率 （normalized protein catabolic rate，nPCR） ＜0.8 g/ （kg·d）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染 （腹膜炎等）；（2） 存在嚴(yán)重肝臟疾病、心功能失代償、腸道吸收功能障礙、腫瘤、AIDS等感染性疾病；（3） 對(duì)蛋白制劑過(guò)敏；（4） 拒絕簽署知情同意書(shū)；（5） 神志不清。退出標(biāo)準(zhǔn)：（1） 發(fā)生腹膜炎；（2） 其他嚴(yán)重感染；（3） 發(fā)生嚴(yán)重心腦血管等并發(fā)癥無(wú)法繼續(xù)完成研究。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) （NO.XJTU1AF2021LSK-247），患者知情同意并簽署了知情同意書(shū)。

共納入100例，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組50例。研究組給予正常蛋白飲食［0.8～1.0 g/ （kg·d） ］，同時(shí)攝入乳清蛋白粉［0.6 g/ （kg·d） ］，45～90 g/d，1～2次/d，飯前30 min或與正餐同時(shí)食用，連續(xù)32周。對(duì)照組給予高蛋白飲食，每日蛋白攝入量為1.2 g/ （kg·d），高蛋白飲食以雞蛋清、雞肉、魚(yú)肉、蝦肉、豆腐、牛奶或酸奶為主。根據(jù)患者蛋白需求 （每日按1.2 g計(jì)算，體質(zhì)量50 kg患者需要60 g蛋白） 折合成相應(yīng)蛋白量（包括主食中蛋白含量） 來(lái)推薦食譜，保證優(yōu)質(zhì)蛋白占50%，連續(xù)32周。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)

在治療前 （治療0周）及治療8、16、32周時(shí)檢測(cè)患者各項(xiàng)指標(biāo)，包括一般指標(biāo)［年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI）、是否合并糖尿病］、生物化學(xué)指標(biāo)［血紅蛋白 （hemoglobin，Hb）、血清白蛋白 （albumin，ALB）、前白蛋白 （prealbumin，PA）、甘油三酯 （triglyceride，TG）、總膽固醇 （total cholesterol，TC）、血磷 （phosphorus，P）、低密度脂蛋白 （low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白 （high density lipoprotein，HDL）、血肌酐 （serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、估算腎小球?yàn)V過(guò)率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）、總尿素清除指數(shù) （total spKt/Vurea，TKt/V）、總肌酐清除率 （total creatinine clearance rate，TCcr） ］、人體生物學(xué)指標(biāo)［握力（hand grip strength，HG）、肱三頭肌皮褶厚度 （triceps skinfold，TSF）、上臂圍 （arm circumference，AMC）、上臂肌圍 （mid-arm muscle circumference，MAMC） ］。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 生物化學(xué)指標(biāo)：患者入組時(shí)，治療0、8、16、32周時(shí)空腹采集靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3.2 人體測(cè)量：采用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)量并計(jì)算患者透析后BMI、AMC、TSF。BMI=體質(zhì)量/身高2，AMC=上臂中點(diǎn)處的圍長(zhǎng)-3.14×TSF。TSF測(cè)量方法：選取部位為肩峰與尺骨鷹嘴連線中點(diǎn)，用左手拇指和食、中指將被測(cè)部位皮膚下皮組織夾提起來(lái)，在該皮褶提起點(diǎn)的下方用皮褶計(jì)測(cè)量厚度，把右拇指松開(kāi)皮褶計(jì)卡鉗鉗柄，使鉗尖部充分夾住皮褶，在皮褶計(jì)指針快速回落后立即讀數(shù)。連續(xù)測(cè)量3次，取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，2組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75） 表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率 （%） 表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究期間共有5例 （1例最新確診合并腫瘤，1例死亡，3例發(fā)生腹膜感染） 退出，其中研究組3例，對(duì)照組2例。

2.1 2組一般情況比較

結(jié)果顯示，2組患者年齡、性別、BMI、是否合并糖尿病比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P＞ 0.05）。2組HB、ALB、PA、HG、AMC、MAMC、TSF等指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P＞ 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between study and control groups

2.2 2組飲食干預(yù)后各項(xiàng)生物化學(xué)指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，與0周比較，研究組16、32周時(shí)ALB、PA升高顯著 （均P＜ 0.05），而HB、P卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞ 0.05）；研究組8周時(shí)HB、ALB、PA、P也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P＞ 0.05）。與0周比較，對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)HB、ALB、PA、P均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P＞ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組飲食干預(yù)后的各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of serological measures between study and control groups

2組各時(shí)間點(diǎn)TG、TC、HDL、LDL、Scr、BUN、eGFR、尿量、TKt/V和TCcr比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P＞ 0.05）。與對(duì)照組比較，研究組16、32周時(shí)ALB、PA明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜ 0.05）。見(jiàn)表2、表3。

表3 2組各時(shí)間點(diǎn)透析充分性指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of dialysis adequacy measures between study and control groups

2.3 2組飲食干預(yù)后人體測(cè)量生物學(xué)指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，與0周比較，研究組患者8、16、32周時(shí)LHG升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜ 0.05）；研究組患者16、32周時(shí)RHG升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜ 0.05）；。而其他各時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P＞ 0.05）。對(duì)照組患者各時(shí)間點(diǎn)LHG、RHG比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞ 0.05）。2組BMI組內(nèi)及組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P＞ 0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組飲食干預(yù)后人營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of nutritional measures between study and control groups

2組患者各時(shí)間點(diǎn)AMC、TSF、MAMC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞ 0.05）。與對(duì)照組比較，研究組8、16、32周時(shí)LHG明顯升高；16、32周時(shí)RHG明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜ 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

PD是治療終末期腎病的有效替代方式。隨著PD技術(shù)的不斷推廣與應(yīng)用，其多種并發(fā)癥也逐漸凸顯。營(yíng)養(yǎng)不良是PD患者嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，患者常伴有消瘦、體質(zhì)量下降、食欲不振、全身乏力、免疫力下降、容易感染等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重家庭負(fù)擔(dān)［14］。同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良也是PD患者高住院率、高死亡率的危險(xiǎn)因素，是預(yù)測(cè)合并癥的最顯著指標(biāo)之一［15］。研究［16］顯示，PD患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率隨著透析時(shí)間延長(zhǎng)而升高。有效的營(yíng)養(yǎng)支持有助于降低死亡率，提高生活質(zhì)量，縮短住院時(shí)間［17］。因此，密切監(jiān)測(cè)PD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，正確評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)不良、盡早發(fā)現(xiàn)及預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)減少并發(fā)癥、改善預(yù)后有重要意義。我國(guó)2005年制定的《維持性PD共識(shí)》［18］中關(guān)于營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)價(jià)推薦綜合評(píng)估，包括ALB、PA，標(biāo)準(zhǔn)蛋白分解率、飲食評(píng)估每日蛋白攝入、改良主觀綜合性營(yíng)養(yǎng)評(píng)估法、人體測(cè)量 （包括體質(zhì)量、皮褶厚度、上臂周徑、雙能量X線吸收法以及生物電阻抗分析等）。另外，最新的1項(xiàng)研究［19］也提示標(biāo)化氮表現(xiàn)率蛋白當(dāng)量、飲食蛋白攝入量、nPCR、AMC與持續(xù)性非臥床PD患者營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)。

ALB作為評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)得到廣泛應(yīng)用。同時(shí)，低蛋白血癥也是提示透析患者營(yíng)養(yǎng)不良的重要指征［20］。目前，PD共識(shí)［21-22］建議患者每日蛋白攝入達(dá)到1.2 g/ （kg·d），而對(duì)于透析穩(wěn)定的患者來(lái)說(shuō)達(dá)到0.9～1.0 g/ （kg·d） 即可滿足需要。

本研究納入了年齡18～70歲的PD患者，排除感染、腫瘤、高分解代謝狀態(tài)等所導(dǎo)致的低蛋白血癥，因此認(rèn)為入組患者低蛋白血癥的發(fā)生可能與蛋白能量攝入不足有關(guān)，可以通過(guò)增加蛋白攝入來(lái)提高ALB水平，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。目前，臨床上常指導(dǎo)透析患者服用α-酮酸增加氨基酸及蛋白質(zhì)合成［23］，但是α-酮酸存在口感一般、吸收率有限 （尤其老年P(guān)D患者）、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。另外，在膳食蛋白攝入足量的情況下復(fù)方α-酮酸的改善效果可能更好。因此，合理的蛋白攝入非常重要。指南［24］建議患者多攝入氨基酸成分組成合理、磷/蛋白質(zhì)比例低、吸收利用率高的優(yōu)質(zhì)蛋白。乳清蛋白是繼酪蛋白之后，因氨基酸組成最合理、吸收率高等諸多優(yōu)勢(shì)被推為“蛋白之王”。本研究結(jié)果顯示，2組治療期間殘腎功能和PD指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （均P＞0.05），無(wú)論是研究組還是對(duì)照組，治療8周時(shí)ALB、PA、HB等指標(biāo)均無(wú)明顯改善。研究組治療8周時(shí)左手HG改善，治療16、32周時(shí)ALB、PA以及雙手HG均顯著升高 （均P＜ 0.05），而TG、TC、LDL以及P均無(wú)明顯改變 （均P＞ 0.05），提示乳清蛋白粉攝入可能改善了患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，特別是在改善ALB、PA和HG上效果明顯。HG代表上肢肌力，是機(jī)體肌肉喪失程度的可靠指標(biāo)［25］；而且對(duì)血脂以及血P無(wú)明顯影響。研究組AMC、MAMC尚無(wú)明顯改善，殘腎功能和PD指標(biāo)無(wú)明顯變化，考慮可能是乳清蛋白粉的使用時(shí)間較短所致。而對(duì)照組的營(yíng)養(yǎng)狀況指標(biāo)ALB、PA、HB、HG、AMC、TSF、MAMC均無(wú)明顯改善，可能與個(gè)人飲食習(xí)慣較為固定，飲食指導(dǎo)的調(diào)整幅度較小，以及患者的依從性等均有關(guān)系。因此，臨床上需要重視PD患者飲食，加強(qiáng)飲食指導(dǎo)，從而更好地改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。

綜上所述，對(duì)于單純因攝入不足或丟失過(guò)多導(dǎo)致低蛋白血癥的PD患者，增加乳清蛋白攝入可以明顯改善營(yíng)養(yǎng)狀況，治療效果優(yōu)于高蛋白飲食。但本研究未針對(duì)合并糖尿病的PD患者納入空腹血糖、糖化血紅蛋白的基線數(shù)據(jù)及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集，后續(xù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可針對(duì)合并糖尿病的PD患者進(jìn)行更深入研究。