胰島素抵抗和代謝綜合征與早期子宮內膜癌患者保留生育功能治療后復發的關系

劉菊蓮,董紀秀,梁惠霞,林淑媛,胡 燕

子宮內膜癌是常見的婦科惡性腫瘤之一,在年輕女性中呈現上升趨勢[1]。根據調查顯示, 3%～14%的子宮內膜癌發生在40歲以下絕經期之前,而這部分患者中絕大多數希望保留生育能力[2,3]。這部分患者通常是早期、高分化、子宮內膜樣腺癌[4]。全子宮雙附件切除術是早期子宮內膜癌的一線治療方式,但術后可能徹底失去生育功能[5]。近年來社會生育年齡推遲,部分患者在診斷為子宮內膜癌時尚未生育。因此,保留生育功能治療成為多數早期子宮內膜癌年輕患者的治療選擇,盡管多數患者在非手術治療后可獲得完全緩解(complete remission, CR),但子宮內膜癌復發率卻高達16.7%～62.0%[6,7]。

長期以來,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)被認為是包括子宮內膜癌在內的多種腫瘤重要危險因素[8,9]。盡管既往不少研究探索了IR、MetS和子宮內膜癌間的關系,但目前尚不確定IR、MetS是否對保留生育功能治療的早期子宮內膜癌患者的預后存在影響。基于此,本研究探討AEH和早期子宮內膜癌患者的代謝特征與保留生育功能治療后患者復發的關系,以期能夠更好地指導臨床治療和預防患者復發。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016-01至2019-12于我院接受治療的早期(組織學分級1級,手術病理分期IA期)子宮內膜樣腺癌(高分化G1期)保留生育功能治療的患者臨床資料。患者非手術治療的適應證如下:(1)年齡<45歲,強烈希望保留生育功能;(2)通過宮腔鏡進行子宮內膜病理學診斷;(3)接受盆腔MRI并進行分期,排除肌層浸潤或任何子宮外病變;(4)能夠規律隨診。排除標準:(1)存在藥物治療禁忌;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)藥物治療依從性差。本研究經過我院倫理委員會審批,回顧性研究獲得患者知情同意豁免。

1.2 臨床資料收集 收集基線和臨床病理資料以及隨訪資料。主要包括年齡,體質量指數(body mass index, BMI),糖類抗原125 (carbohydrate antigen 125, CA125),穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance, HOMA-IR),MetS,空腹血糖,三酰甘油,高密度脂蛋白,月經周期情況,妊娠史,分娩史,腫瘤家族史,高血壓,糖尿病,多囊卵巢綜合征,孕激素治療方案等臨床資料。

1.3 IR和MetS定義 根據HOMA-IR值確定患者是否存在IR。HOMA-IR值=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(μU/ml)/22.5。2型糖尿病患者或HOMA-IR值≥2.95定義為存在IR[10]。

MetS根據中華醫學會糖尿病分會定義進行判斷[10],滿足以下4個標準中的3個:(1)超重或肥胖,BMI≥25.0 kg/m2;(2)高血糖,空腹血糖≥6.1 mmol/L,餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L,或被診斷為2型糖尿病;(3)高血壓,收縮/舒張壓≥140/90 mmHg,或診斷為高血壓并治療;(4)血脂異常,血三酰甘油>1.7 mmol/L,或高密度脂蛋白<1.0 mmol/L。

1.4 治療方法和復發定義 患者每日口服250/500 mg醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)、160 mg醋酸甲地孕酮(megestrol acetate, MA),或使用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa),3.6 mg/次,每28天注射一次,持續12周。治療12周后,進行子宮內膜活檢以評估CR情況。若達到CR,則繼續治療24周,復查2次病理結果陰性則停止治療。若治療過程中出現嚴重藥物不良反應或3個月時未達CR,則停止用藥并進行手術治療,剔除本研究隊列。

CR定義為無非典型增生的正常子宮內膜。之后患者每3～6個月使用超聲和宮腔鏡檢查隨訪評估子宮內膜情況。

復發定義為患者治療后最初消失的病變再次出現。從隨訪開始到患者復發時間間隔定義為復發時間。無復發生存期(recurrence-free survival,RFS)定義為從達到CR之日起到復發時間(月)。根據患者治療后3年內是否復發,將全部患者分為復發組和無復發組。

2 結 果

2.1 一般資料 共納入111例患者,其中共38例(34.23%)復發。患者無復發組和復發組的基線臨床特征(表1)。復發組中具有較高比例的BMI≥25 kg/m2患者、較高比例的MetS患者、較低比例的妊娠史患者、較低比例的CR后維持治療患者(P<0.05)。此外兩組患者的整體治療方案上存在一定差異(P<0.05)。兩組患者中的其他資料差異無統計學意義。

表1 早期子宮內膜樣腺癌保留生育功能治療的患者無復發組和復發組的基線資料對比

2.2 保留生育功能治療后復發的因素 將表1中兩組具有統計學差異的因素,納入影響早期子宮內膜癌患者保留生育功能治療后復發的COX風險比例回歸模型探索其可能的影響因素。結果可見,BMI≥25 kg/m2(OR=2.723,95% CI: 1.468～5.048,P=0.001),IR(OR=9.542,95% CI: 1.468～5.048,P<0.001),MetS(OR=4.917,95% CI:2.610～9.260,P<0.001)和維持治療(OR=0.381,95% CI: 0.241～0.600,P<0.001)是影響患者復發的獨立危險因素(表2)。

表2 影響早期子宮內膜癌患者保留生育功能治療后復發的多因素COX風險比例回歸分析

2.3 不同IR和MetS特點對患者復發的影響 進一步分析IR和MetS對早期子宮內膜癌患者保留生育功能治療后RFS的影響情況,對不同IR、MetS特點患者進行Kaplan-Meier法分析可見,存在IR患者RFS顯著劣于無IR患者(χ2=14.329,P<0.001),而是否存在MetS患者間的RFS差異并不明顯(χ2=1.558,P=0.212)。

根據患者的代謝特征將患者分為三組:IR-且MetS-組,IR+或MetS+組,以及IR+且MetS+組。其中IR+和MetS+組的RFS顯著劣于另外兩組(χ2=24.436,P<0.001)。

圖1 早期子宮內膜癌患者保留生育功能治療后患者RFS Kaplan-Meier曲線分析RFS.無復發生存期; MetS. 代謝綜合征;IR.胰島素抵抗;A.不同IR狀態對患者RFS影響;B.不同MetS對患者RFS影響;C. 不同IR及MetS狀態對患者RFS影響。

3 討 論

盡管約80%的育齡期子宮內膜癌為Ⅰ型,分化良好,但隨著近年來發病率的上升需要引起重視[1]。近年來國家生育政策的調整,更多的患者需要有效的保留生育功能的治療。盡管子宮內膜癌患者預后相對較好,但仍有較高比例患者存在復發。然而,IR和MetS對于子宮內膜癌患者復發影響并未完全明確。本項研究中,我們證實了存在IR和MetS患者具有更高復發風險。

既往不同的研究對保留生育功能治療后患者復發率的報道存在較大差異。Chen等[11]回顧分析53例診斷為非典型增生或子宮內膜樣腺癌的患者治療后復發率為26%。而另一項報告顯示,持續治療6～9個月的患者復發率為21.1%～36.4%[12]。本研究共納入111例患者,其中隨訪過程中共34.23%患者存在復發,與上述研究結果類似。

使用COX風險比例回歸模型分析可見BMI≥25 kg/m2,IR,MetS和維持治療是早期子宮內膜癌患者保留生育功能治療后復發的獨立危險因素。其中體重指數(BMI)是肥胖和早期肥胖的衡量標準,已經證實BMI與高齡患者子宮內膜癌風險增加有關[13,14]。國內聶明月等[15]在子宮內膜非典型增生人群中研究發現,BMI>30 kg/m2的肥胖者保留生育功能治療后CR較低。在一項隨機對照試驗中,肥胖婦女的干預減肥可以提高子宮內膜癌等多種癌癥的生存率[16]。此外,也有研究證實BMI較高的患者治療效果相對較差,這也是此類患者治療后復發率較高的一個原因[14]。當然,肥胖與患者保留生育功能治療復發的潛在機制仍然未完全明確,但肥胖患者體內的脂肪細胞因子及與之伴隨的MetS、IR、胰島素水平改變可能有重要影響。

維持治療是預防患者復發的重要保護因素。保留生育功能治療持續時間根據美國NCCN指南推薦為9～12個月,但在我國真實世界中對于治療時間并沒有統一。本研究在患者治療3個月后,即進行子宮內膜活檢評估患者CR情況,這也是出于對患者預后不良、妊娠失敗風險考慮,而選擇的相對保守時間。Wang等[17]發現,隨著治療時間延長,CR逐漸升高,甚至有研究報道約10%的患者需持續治療1年以上才可達到CR。然而,Park等[18]認為治療持續時間與復發率無關。本研究發現維持治療對保留生育功能治療復發具有積極意義,但治療持續的時間似乎對患者復發影響不大。

IR在子宮內膜癌等多種腫瘤的發生、發展中起著至關重要的作用。但IR在接受保留生育功能治療的患者復發中的作用仍未完全明確。本研究表明,IR是G1期子宮內膜癌患者復發的獨立危險因素。與非IR的患者相比,IR患者在復發后需要更長的時間才能達到CR。Lai等[19]提出IR是子宮內膜癌的基本危險因素,甚至可能是子宮內膜癌發生的一種可能機制。IR患者的胰島素水平較高,而高水平胰島素可與子宮內膜細胞中的胰島素受體結合,促進癌細胞增殖,抑制細胞凋亡并誘導血管生成,進而導致子宮內膜癌的發生。此外,胰島素可通過直接或間接影響內源性雌激素代謝和促進子宮內膜雌激素受體的表達而參與腫瘤發展,從而增強雌激素在子宮內膜癌腫瘤發生中的功能。已經證明,在雌激素的持續的作用下胰島素可增加子宮內膜細胞增殖,而增高子宮內膜細胞癌的發生率[20]。

與IR類似,MetS也是患者復發的另一個重要獨立危險因素。近年來流行病學和臨床研究發現,MetS與子宮內膜癌的發生密切相關[21]。早期子宮內膜癌患者的孕激素持續治療過程中,IR和MetS均與復發和隨后的CR時間呈負相關。而通過Kaplan-Meier法分析IR、MetS在患者RFS中可能起到協調作用。從機制上來講,IR和MetS可能在抵消孕激素功能并損害其治療效果方面發揮協同作用,同時存在IR和MetS患者的預后更差。由于同時存在IR和MetS,患者胰島素水平較高,會誘導循環中雌激素過量產生[22]。而過量雌激素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)可以通過激活MAPK、AKT信號等通路協同作用促進腫瘤發生。其他研究也表明,雌激素可以結合IGF-1R,并通過Ras/MAPK信號通路發揮非遺傳轉錄效應,并通過Ras/MAPK通路可能導致腫瘤復發[23]。

本研究存在一定局限性。本研究為單中心回顧性分析,受到患者治療年齡、腫瘤分期、患者生育愿望等嚴格的納入排除標準限制,納入患者數量相對較少。其次,本研究僅納入口服孕激素患者,并未比較使用左炔諾孕酮宮內緩釋系統等宮內治療對患者影響。今后仍需要進行更多的前瞻性多中心大樣本量研究來進一步驗證我們的結論。

總之,本研究發現BMI、IR、MetS,維持治療是早期子宮內膜癌患者保留生育功能治療后復發的危險因素。IR和MetS兩者對患者預后和復發可能發揮協同作用,與保留生育治療患者復發密切相關,其機制仍待進一步研究。當然此類患者也值得臨床醫師今后重點關注。