基于皮層-基底神經節環路模型的經顱磁聲電刺激對大鼠行為決策的影響

張 帥 由勝男 黨君武 杜文靜 王 磊

基于皮層-基底神經節環路模型的經顱磁聲電刺激對大鼠行為決策的影響

張 帥1,2,3由勝男1,2,3黨君武1,2,3杜文靜1,2,3王 磊1,2,3

（1. 省部共建電工裝備可靠性與智能化國家重點實驗室 河北工業大學 天津 300130 2. 河北工業大學河北省生物電磁與神經工程重點實驗室（籌） 天津 300130 3. 天津市生物電工與智能健康重點實驗室 河北工業大學 天津 300130）

經顱磁聲電刺激（TMAES）是一種新型、無創、可改變不同腦區電活動的神經調控方法。前額葉皮層與基底神經節中各腦區相互影響，在行為決策中起著關鍵作用，然而目前涉及其調節機理的研究相對較少。前運動皮層神經元活性和前額葉皮層突觸可塑性與行為決策關系密切。該文基于皮層-基底神經節回路模型，模擬分別對健康大鼠、帕金森大鼠施加刺激后，不同腦區在獎賞選擇任務中的神經活動，仿真分析不同感應電流強度對皮層神經元放電率和腦區間突觸權重的影響。并通過行為學實驗進一步探討經顱磁聲電刺激對健康大鼠與帕金森模型大鼠行為決策的影響。仿真結果顯示，對健康大鼠施加刺激可提高前額葉皮層與紋狀體、前運動皮層之間的突觸權重；對帕金森大鼠施加刺激可提高前運動皮層神經元放電率，調節前額葉皮層與紋狀體、前運動皮層之間的突觸權重。實驗結果顯示，施加刺激后，大鼠的學習探索能力和空間記憶能力均得到了提高，且帕金森模型大鼠受刺激的作用效果更顯著。研究結果表明，經顱磁聲電刺激可提高大鼠的運動積極性和學習效率，且有助于改善基底神經節的功能失衡。研究結果為進一步探索經顱磁聲電刺激調節決策認知功能的作用機制奠定基礎。

經顱磁聲電刺激 皮層神經元 基底神經節 行為決策 突觸權重

0 引言

人或動物通過感知視覺、聽覺、觸覺等信息來認識外部世界，只有大腦對這些信息做出正確的編碼和適當的選擇，才可形成有效的決策，這一信息處理過程在行為表現、學習和社交等方面發揮重要作用。個體權衡每個選項的付出代價和獲得收益，并在此基礎上對不同行動方案進行選擇的過程稱為行為決策，這一過程包括相繼五個部分：表征、行動價值評估、行動選擇、結果價值評估和更新學 習[1-2]。已有研究表明，前額葉皮層與基底神經節中各腦區相互影響，在行為決策過程中發揮著重要作用[3]。皮層-基底神經節神經環路主要由前額葉皮層（Prefrontal Cortex, PFC）、紋狀體（Striatum, STR）、黑質（Substantia Nigra, SN）、蒼白球（Globus Pallidus, GP）和前運動皮層（Premotor Cortex, PMC）等多個腦區構成，在行為決策過程中扮演著重要角色。

前額葉皮層接受外周感覺信息的同時，將信息傳遞到基底神經節，紋狀體接收來自皮層的神經投射，編碼后傳至丘腦，丘腦再傳遞給前運動皮層，最終由前運動皮層控制目標動作的執行。已有研究指出，在獎勵相關的實驗中發現，不同腦區參與行為決策的不同過程。其中，前額葉皮層能夠基于之前的選擇結果更新處理信息策略，在適應性決策中發揮重要作用；紋狀體參與了加工處理備選項目以及評價行為結果的過程；前運動皮層主要負責執行選擇的行為和行動監測。同時，前額葉皮層與紋狀體之間的突觸連接可反映大腦評估行動價值的能力，前額葉皮層與前運動皮層之間的突觸連接強度主要體現大腦的探索與學習記憶能力[4]。因此，開展對皮層-基底神經節神經環路調控機理的研究對行為決策過程至關重要。

目前，神經科學研究領域代表性的神經調控手段包括腦深部電刺激、經顱磁刺激、經顱超聲刺激和經顱直流電刺激，在腦神經調控研究中已取得重要成果[5-7]。經顱磁聲電刺激是一種新型、無創的神經調控方法，具有操作簡便、安全可靠、空間分辨率高、刺激深度大等優點[8]。早在2003年，S. J. Norton通過理論分析計算，提出了對靜磁場中生物組織施加超聲刺激的設想，該設想計算出的磁聲耦合電場可達到神經調控的有效刺激強度，理論上證實了磁聲耦合刺激對腦神經進行精準有效調控的可行性[9]。2018年，劉世坤等對健康、帕金森鼠施加經顱磁聲刺激，研究結果表明磁聲刺激可提高帕金森鼠的主動探索學習能力和運動能力，且施加刺激后，帕金森鼠海馬區黑質神經突觸活性提高[10]。2021年，Zhang Yanqiu等通過仿真分析經顱磁聲電刺激參數對帕金森病基底神經節-丘腦神經網絡的影響，結果表明，當施加聲強為0.1～0.3 W/cm2超聲刺激丘腦底核時，經顱磁聲電刺激可以有效調節帕金森癥狀[11]。2021年，張帥等通過搭建腦皮層神經網絡模型，對神經元局部場電位信號進行時頻分析，仿真結果顯示，經顱磁聲電刺激對神經元電活動產生興奮、抑制兩種作用效果，改變刺激參數可調節生物體神經電活動[12]。以上研究從實驗與仿真兩個方面驗證了經顱磁聲電刺激技術調節神經活動的有效性，可提高動物的學習能力與運動能力，然而還需要更多的實驗和理論研究探究其如何調控神經回路的生理機制。

本研究首先通過建立經顱磁聲電刺激皮層-基底神經節環路模型，仿真分析感應電流強度對健康與帕金森模型大鼠神經元放電率和突觸可塑性的影響，然后通過T迷宮行為學實驗，探討經顱磁聲電刺激對健康大鼠、帕金森模型大鼠行為決策的影響，為進一步探索經顱磁聲電刺激調節決策認知功能的作用機制提供新思路。

1 方法

1.1 經顱磁聲電刺激原理

經顱磁聲電刺激是指超聲與靜磁場作用于大腦時，神經組織中的帶電粒子由超聲引起振動，在靜磁場下受到洛倫茲力的作用發生定向移動，產生感應電流，進而起到神經調控的作用。

感應電流密度0表示為

1.2 皮層-基底神經節環路結構

圖1所示為皮層-基底神經節環路結構示意圖。脊椎動物中基底神經節接收來自前額葉皮層（PFC）的輸入信號，蒼白球（GP）為基底神經節的輸出結構，神經信息編碼后經由GP投射到相應大腦皮層運動區域。PFC向基底神經節輸入信號的關鍵靶點是紋狀體（Str），主要由中型多棘神經元（Medium Spiny Neurons, MSNs）組成。圖中，MSN1、MSN2分別表示動作1、2對應的紋狀體中神經核團（后文用紋狀體神經核團1、2表示）[13]。黑質致密部（Substantia Nigra pars compacta, SNc）主要構成多巴胺能系統，其中的多巴胺能神經元發出獎勵預測誤差信號，該信號可以改變前額葉皮層與紋狀體之間的突觸連接強度，促進基于獎賞行為的學習。圖中，PMC1、PMC2分別表示動作1、2激活的前運動皮層中神經核團（后文用前運動皮層神經核團1、2表示）[14]。根據中型多棘神經元表達多巴胺受體的不同，神經環路分為直接通路和間接通路，直接通路中紋狀體內神經元主要表達D1受體，激活直接通路促進運動皮層活動；間接通路中紋狀體內神經元主要表達D2受體，激活間接通路抑制運動皮層活動。這兩條通路相互拮抗共同發揮功能，對基底神經節功能平衡起重要調節作用[15-16]。

圖1 皮層-基底神經節環路結構示意圖

本研究通過仿真模擬大鼠執行雙選項強迫選擇（Two-Alternative Forced Choice, 2AFC）任務，大鼠從向左或者向右兩個動作中選擇其中一個，向左運動為動作1，向右運動為動作2。在1～200次試驗中，大鼠執行動作1會獲得食物獎勵，執行動作2則不會獲得食物獎勵，200～400次試驗為反轉訓練，大鼠執行動作2會獲得食物獎勵，執行動作1將不會獲得食物獎勵。圖1所示結構中的兩條通道（綠色通道和紫色通道）表示兩個動作之間的競爭關系，系統由兩組神經核團組成，分別負責動作1、2的執行。前運動皮層神經核團1、2放電率反映了大鼠的動作選擇，在每次試驗結束時，當大鼠選擇了動作1，前運動皮層神經核團1放電率將超過核團2；當大鼠選擇動作2，神經核團2的放電率將超過核團1。前額葉皮層與紋狀體之間的突觸權重反映了大腦評估行動價值的能力，每次試驗結束后，突觸權重根據大鼠的行為結果進行更新，體現了大鼠行為決策的能力。前額葉皮層與前運動皮層之間了突觸權重反映了的大鼠學習記憶能力，根據Hebbian突觸可塑性理論更新。

1.3 皮層-基底神經節-皮層環路模型

研究表明，前額葉皮層與紋狀體之間突觸權重是可塑的，激活多巴胺受體可誘導二者之間的突觸連接增強[18-20]。每次試驗結束后，前額葉皮層與紋狀體之間突觸權重的變化取決于神經元放電率與大鼠行為結果，通過式（6）和式（7）進行增量更新。

每次試驗結束后，根據Hebbian突觸可塑性理論更新前額葉皮層與前運動皮層之間的突觸權重，即

表1 健康大鼠與帕金森大鼠參數

Tab.1 Parameters of healthy rats and Parkinson rats

2 仿真結果

2.1 健康大鼠的環路模型仿真

圖2所示為不同感應電流刺激下前運動皮層神經元放電情況。PMC1、PMC2分別代表前運動皮層神經核團1、2的放電活動。不加刺激時為對照組，1～200次試驗中，多數情況下，前運動皮層神經核團1放電率穩定在0.8左右，神經核團2幾乎不放電；200～400次試驗中，核團1幾乎不放電，核團2的放電率穩定在0.8左右。整個任務中，少數情況下出現神經元放電率在0～0.8之間。施加刺激后，前運動皮層神經元只存在不放電和放電率在0.8左右兩種情況。從圖2中可以看出，施加刺激后，1～200次試驗，前運動皮層神經核團1放電率高于核團2的次數增加；在200～400次試驗中，核團2放電率高于核團1的次數增加。

（a）對照組

（b）20mA/cm2

（c）60mA/cm2

（d）100mA/cm2

圖2 健康大鼠PMC神經元放電活動

Fig.2 PMC neuron activity in healthy rats

圖3a、圖3b分別為不同感應電流刺激下直接通路中前額葉皮層與紋狀體神經核團1、2之間突觸權重變化情況。從圖3a中可以看出，1～200次試驗，施加刺激后，前額葉皮層與紋狀體神經核團1之間突觸權重增大，且變化程度與感應電流強度呈正相關；200～400次試驗中，感應電流的增大對突觸權重的影響不明顯。從圖3b中可以看出，1～200次試驗中，施加刺激對前額葉皮層與紋狀體神經核團2之間的突觸權重幾乎無影響；200～400次試驗中，不加刺激時，突觸權重的幅值約為0.6，施加刺激后，其值隨著感應電流的增強而變大，當電流達到100mA/cm2時，其幅值最大為1.1。

（a）PFC-D1 MSN1

（b）PFC-D1 MSN2

圖3 健康大鼠直接通路中PFC-D1 MSNs突觸權重

Fig.3 PFC-D1 MSNs synaptic weight in the direct pathway in healthy rats

圖4a、圖4b分別為不同感應電流刺激下間接通路中前額葉皮層與紋狀體神經核團1、2之間突觸權重變化情況。從圖4a中可以看出，1～200次試驗中無論是否施加刺激，前額葉皮層與紋狀體神經核團1之間幾乎不存在聯系，200～400次試驗中，其聯系強度與感應電流呈正相關。從圖4b中可以看出，1～200次試驗中，施加刺激后，前額葉皮層與紋狀體神經核團2之間突觸權重增大，且隨著感應電流強度的增大，變化愈發顯著；200～400次試驗中，感應電流的變化沒有對突觸權重產生明顯影響。

（a）PFC-D2 MSN1

（b）PFC-D2 MSN2

圖4 間接通路中PFC-D2 MSNs突觸權重

Fig.4 PFC-D2 MSNs synaptic weight in the indirect pathway in healthy rats

圖5a、圖5b分別為不同感應電流刺激下前額葉皮層與前運動皮層神經核團1、2之間突觸權重變化情況。從圖5a中可以看出，對照組在1～200次試驗中，突觸權重隨著試驗次數的增加，其值從0開始線性增大，200～400次試驗中，其值穩定在0.025左右。施加刺激后，在1～200次試驗中，權重增長的幅度隨著電流增強明顯變大。從圖5b中可以看出，1～200次試驗中，前額葉皮層與前運動皮層神經核團2之間幾乎無聯系；200～400次試驗中，不加刺激時，突觸權重隨著試驗次數的增加線性增大。施加刺激后，增大尤為明顯。

（a）PFC-PMC1

（b）PFC-PMC2

圖5 PFC-PMC突觸權重

Fig.5 PFC-PMC synaptic weight in healthy rats

2.2 帕金森大鼠的環路模型仿真

圖6所示為不同感應電流刺激下前運動皮層神經元放電情況。不加刺激時，前運動皮層神經核團1、2隨機放電，放電率均在0～0.5之間。施加刺激后，1～200次試驗中，神經核團1放電率增大，核團2放電率有所減小；200～400次試驗中，核團2放電率增大，核團1放電率減小，且隨著感應電流強度的增大，變化程度愈發顯著。從圖中可以明顯看出，施加刺激后，隨著感應電流的增大，相應的前運動皮層神經元放電率的最大值不斷提高，此外，在1～200次試驗中，神經核團1的放電率高于核團2的次數有所增加，而在200～400次試驗中，核團2的放電率高于核團1的次數不斷增加，說明大鼠選擇有獎行為的次數增加。表2、表3分別表示健康大鼠和帕金森大鼠在逆轉獎勵動作前后選擇有獎行為的次數。從表中可以看出，帕金森大鼠選擇有獎行為的次數明顯低于健康大鼠，施加刺激后隨著感應電流的增大，大鼠選擇有獎行為的能力隨之提高。

圖7a、圖7b分別為不同感應電流刺激下直接通路中前額葉皮層與紋狀體神經核團1、2之間突觸權重變化情況。從圖7a中可以看出，帕金森大鼠評估行動價值的能力受損，導致其在230次試驗后才能夠區分出有獎行為。1～230次試驗中，不加刺激時，前額葉皮層與紋狀體神經核團1之間的突觸權重在0～0.1之間，施加刺激后，其值顯著增大，且隨著感應電流的提高，增大愈發明顯；230～400次試驗中，施加刺激對其突觸連接幾乎無影響。從圖7b中可以看出，1～200次試驗中感應電流強度不影響前額葉皮層與紋狀體神經核團2之間的聯系強度；當在第200次試驗后逆轉有獎行為時，由于帕金森大鼠無法正常評估行動價值，對照組和20mA/cm2刺激組大鼠在短試驗次數內仍維持之前的突觸權重，并在每次更新行動價值后緩慢增大，而當感應電流為60mA/cm2和100mA/cm2時，逆轉有獎行為后，突觸權重在短試驗次數內降為零后又迅速增大，說明對帕金森大鼠施加感應電流高于60mA/cm2的刺激后，大鼠對獎賞行為變得更敏感，且在200～400次試驗中，每組突觸權重的最大值與感應電流強度呈正相關，說明施加刺激后，大鼠評估行動價值的能力隨著感應電流的增大而提高。

（a）對照組

（b）20mA/cm2

（c）60mA/cm2

（d）100mA/cm2

圖6 帕金森大鼠PMC神經元放電活動

Fig.6 PMC neuron activity in Parkinson's rats

表2 1～200次試驗中選擇有獎行為次數

Tab.2 Number of rewarded behaviors selected in 1～200 trials

表3 200～400次試驗中選擇有獎行為次數

Tab.3 Number of rewarded behaviors selected in 200～400 trials

（a）PFC-D1 MSN1

（b）PFC-D1 MSN2

圖7 帕金森大鼠直接通路中PFC-D1 MSNs突觸權重

Fig.7 PFC-D1 MSNs synaptic weight in the direct pathway in Parkinson's rats

圖8a、圖8b分別為不同感應電流下間接通路中前額葉皮層與紋狀體之間突觸權重變化情況。可以看出，帕金森狀態下，施加刺激對間接通路中前額葉皮層與紋狀體之間的聯系強度幾乎無影響。1～200次試驗中，前額葉皮層與核團1之間的突觸權重在0.05～0.2之間；200～400次試驗中，與核團2之間的突觸權重在0.08～0.18之間。前額葉皮層與紋狀體之間的突觸權重反映了大腦評估行動價值的能力，直接通路中突觸權重值越高表示大腦對行動價值評估越高，而間接通路中突觸權重值越高表示大腦對行動價值評估越低。表4、表5分別列出了健康大鼠和帕金森大鼠在直接通路、間接通路中突觸權重的最大值，結合以上前額葉皮層與紋狀體之間突觸權重仿真結果可以看出，其值越大表明大鼠越偏向于選擇有獎行為。從表中看出，帕金森大鼠突觸權重最大值明顯低于健康大鼠，施加刺激后，直接通路中突觸權重的最大值與感應電流呈正相關（表4），間接通路中健康大鼠突觸權重最大值隨著感應電流的增加而增大，而帕金森大鼠突觸權重的最大值在施加刺激前后變化不明顯（表5），以上結果表明施加刺激后在直接通路與間接通路的共同作用下，健康大鼠與帕金森大鼠選擇有獎行為的能力均有所提高。

（a）PFC-D2 MSN1

（b）PFC-D2 MSN2

圖8 帕金森大鼠間接通路中PFC-D2 MSNs突觸權重

Fig.8 PFC-D2 MSNs synaptic weight in the indirect pathway in Parkinson's rats

表4 直接通路中突觸權重最大值

Tab.4 Maximum synaptic weight in direct pathway

表5 間接通路中突觸權重最大值

Tab.5 Maximum synaptic weight in indirect pathway

圖9a、圖9b分別為不同感應電流刺激下前額葉皮層與前運動皮層神經核團1、2之間突觸權重變化情況。從圖9a中可以看出，不加刺激時，在整個任務中，前額葉皮層與前運動皮層神經核團1之間的突觸權重隨著試驗次數的增加從零開始線性增大，在第400次試驗，其值約為0.005。施加刺激后，突觸權重的增長幅度有所提高，在200次試驗后，其增長速率有所下降，且感應電流越強，現象愈發明顯。從圖9b中可以看出，不加刺激時，前額葉皮層與前運動皮層神經核團2之間的聯系強度隨著試驗次數的增加線性增大，在第400次試驗，其值同樣約為0.005。施加刺激后，突觸權重的增長幅度有所提高，在200次試驗后，其增長速率進一步上升。

（a）PFC-PMC1

（b）PFC-PMC2

圖9 帕金森大鼠PFC-PMC突觸權重

Fig.9 PFC-PMC synaptic weight in Parkinson's rats

3 實驗與結果分析

3.1 實驗過程

實驗動物為24只SPF級雄性Wistar大鼠（6周齡），體重200～250 g，購買自北京華阜康生物科技有限公司，動物許可證號為SCXK（京）2019-0008。

為了進一步探究經顱磁聲電刺激對大鼠行為決策的影響，本研究開展了健康大鼠與帕金森模型大鼠的T迷宮行為學實驗。實驗分組前對Wistar大鼠進行爬桿測試，挑選出正常行為能力的大鼠進行下一步實驗，試驗使用直徑35 mm、長度1 000 mm的光滑木桿，與地面呈60°傾斜角放置。正式測試的前三天，每只大鼠每天單獨在放置爬桿裝置的箱子里30 min適應環境。測試時根據大鼠在木桿上的行為表現計分：若大鼠不能抓桿直接掉下，計0分；在桿上滑行幾步后掉下，計0.5分；在桿上間歇性停頓數次后趴下，仍可抓住桿，計1分；一步一步緩慢爬行并同時伴有后肢滑行，計1.5分；四肢并用順利爬下，計2分。每只大鼠爬桿五次，最終挑選出五次試驗均為2分的24只大鼠[21]。將24只大鼠隨機分成4組，分別為健康組不刺激（6只）、健康組加刺激（6只）、模型組不刺激（6只）、模型組加刺激（6只）。

腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1- Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP）會損害嚙齒動物的記憶和運動功能，已有研究證明注射MPTP可使動物模型神經系統受損，產生帕金森病的運動和非運動癥狀[22]。將MPTP與生理鹽水混合配制成30 g/L的溶液，以1 mL/kg進行大鼠腹腔注射，一天一次，連續注射八天。第九天再次對24只大鼠進行爬桿測試，對評分結果進行統計學分析，檢驗健康組與模型組大鼠的行為學差異，驗證腹腔注射MPTP是否成功誘導出帕金森模型大鼠。

分別將健康組、模型組大鼠隨機分出對照組（6只）與實驗組（6只）。對實驗組大鼠施加經顱磁聲電刺激，將大鼠固定于腦立體定位儀上，剃除頭皮毛發以減少超聲波束在傳遞過程中的衰減。為使大鼠腦組織中的感應電流在20～100mA/cm2區間內，根據式（3）使用兩個直徑為40 mm、厚度為10 mm的圓柱形釹鐵硼永磁體固定于大鼠頭部兩側提供靜磁場，用高斯計測得大鼠腦部兩側的磁感應強度在水平方向為0.3 T，在豎直方向近似為零。利用任意波形發生器和射頻功率放大器設置超聲刺激參數為基波頻率0.5 MHz，脈沖重復頻率1 kHz，脈沖長度0.5 ms，脈沖持續時間400 ms。使用超聲換能器和超聲準直器產生并傳輸超聲信號，調整腦立體定位儀的位置坐標與大鼠前額葉保持一致，將超聲信號聚焦于前額葉皮層。對照組執行假刺激，取下腦立體定位儀兩側的永磁體去除靜磁場，僅將大鼠固定在腦立體定位儀上不施加任何刺激，其余步驟與刺激組實驗流程相同。

每天對大鼠進行時長為2.0 min的刺激，刺激結束，停留3～5 h后，進行大鼠T迷宮探索學習實驗。T迷宮實驗期間控制大鼠進食量為平時的50%。將大鼠放入T迷宮主干臂的起始位置，打開起始位置的擋板，讓大鼠隨機選擇左右兩臂之一，此時大鼠會獲得其中一臂末端事先放置的食物獎勵，獲得獎勵后引導大鼠回到起始位置，停留5 s后再次打開擋板，若大鼠第二次選擇另一臂，將會再一次獲得食物獎勵，并記為選擇正確，若選擇同一臂，則沒有食物獎勵，記為選擇錯誤。每只大鼠每天進行20次試驗，記錄行為學正確率，并進行統計學分析。T迷宮實驗過程中通過在體多通道神經信號采集系統采集大鼠前額葉皮層局部場電位信號，經0.3～300 Hz低通濾波后，得到原始的16通道局部場電位數據，然后使用陷波濾波的方法去除工頻干擾，最后選擇第1～4 d刺激實驗后（探索學習階段）的16通道數據，計算任意兩通道局部場電位信號間的互信息熵，將每組互信息值計算結果進行疊加平均，得到各組16通道信號間的互信息值。

3.2 數據分析

爬桿試驗測得健康組與模型組大鼠行為得分，比較兩組數據可用來探究腹腔注射MPTP對大鼠行為能力的影響。表6所示為模型組大鼠MPTP注射結束后第二天，兩組大鼠爬桿測試結果。實驗數據按mean±SEM的形式給出，為了比較有無注射MPTP兩種情況下的得分，對兩組大鼠的得分數據作配對T檢驗。健康組大鼠的得分為1.96±0.14，模型組大鼠的得分為0.17±0.32，兩組總體得分差異具有統計學意義（=18.57，=0.001），說明腹腔注射MPTP損害了大鼠的行為能力。

表6 健康組與模型組得分

Tab.6 Scores of healthy group and model group

將記錄到的T迷宮行為正確率數據進行數據處理和統計學分析。采用單因素方差分析方法比較各組大鼠空間學習記憶的能力，每兩組之間的比較使用Bonferroni校正的配對T檢驗分析方法，結果以mean±SEM的形式呈現，檢驗水準為0.05。每天記錄大鼠進行T迷宮試驗的行為學正確率，當正確率連續3 d超過85%時，說明大鼠此時“學會”了T迷宮的獎勵規則，完成了探索學習階段，統計每只大鼠完成探索學習階段所用的天數并對每組數據進行方差分析。完成探索學習階段所用天數如圖10所示。由圖10可知，模型組不加刺激的大鼠花費的時間顯著高于健康組不加刺激的大鼠，說明腹腔注射MPTP嚴重影響了大鼠的空間學習記憶能力。不加刺激的健康組與施加刺激的健康組大鼠、不加刺激的模型組與施加刺激的模型組大鼠、施加刺激的健康組與施加刺激的模型組大鼠分別進行配對T檢驗，結果均具有統計學差異。且模型組之間的統計學差異更顯著，這說明施加刺激后，大鼠的空間探索能力得到了提高，同時，帕金森模型大鼠受刺激的作用效果更顯著。

圖10 完成探索學習階段所用天數（*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001）

圖11所示為16通道局部場電位間的互信息值，其大小反映了兩個通道信號間相關性的強弱以及神經核團之間的信息傳遞情況。橫、縱坐標表示每個通道編號，每個方框表示兩個通道信號間的互信息值，對角線為通道自身與自身間的互信息值，將其設置為0，顏色深淺代表互信息值的大小。顏色越接近紅色，表示互信息值越大，即兩通道信號之間的相關性越強；顏色越接近藍色，則表示相關性越弱。圖11中結果顯示，大鼠信號間的互信息值大多在0.1～0.2，其中健康組不刺激大鼠部分互信息值在0.4～0.6，且個別通道信號間互信息值超過了0.6，而健康組加刺激大鼠有較多通道間的互信息值高于0.6，說明對正常大鼠施加刺激增強了通道之間的相關性。模型組不刺激大鼠存在少數通道的互信息值在0.2～0.4之間，而模型組加刺激大鼠較模型組不刺激大鼠有更多通道互信息值高于0.2，且個別通道信號間互信息值超過了0.4，可以看出帕金森模型大鼠通道間的相關性明顯低于正常大鼠，施加刺激后模型大鼠互信息值有所增大，反映出經顱磁聲電刺激能夠提高帕金森模型大鼠通道間的相關性并有助于促進神經核團之間的信息傳遞。

圖11 局部場電位信號間互信息值

4 討論

前運動皮層在行為決策過程中發揮執行選擇、監測行動等作用。相關研究顯示，帕金森患者中多巴胺嚴重損耗，降低了中腦向運動皮層投射的多巴胺，前運動皮層接受運動指令減少使運動積極性降低，致使皮層活性下降，進而引起前運動皮層神經元放電率降低[23]。有學者發現帕金森病患者前運動皮層神經元放電率明顯低于健康成年人，并推測前運動皮層神經元放電率減少可能與皮質下多通路損傷有關[24]。在圖2中，對健康大鼠施加刺激后，神經元放電率在0～0.8之間的情況減少，這說明施加刺激后皮層活性選擇性上升或下降，由此推測大鼠在執行任務中的運動積極性有所提高。圖6中，對帕金森大鼠施加刺激后，有獎行為對應的神經核團的放電率提高，而無獎行為對應的核團放電率有所減少，說明施加刺激提高了有獎行為對應的皮層神經元活性，因此，進一步推測，經顱磁聲電刺激可提高大鼠執行獎賞選擇任務中的行為學正確率。

紋狀體在強化、逆向學習過程中發揮編碼獎賞、預測錯誤等作用。已有研究表明，前額葉-紋狀體環路與行為決策神經機制有關，具有評估行動價值的能力[25-26]。突觸可塑性被認為是生物體適應性學習的基本機制，受獎勵或期望相關信號影響后可引起生物不同的決策。獎勵信號可以引起前額葉皮層可塑性突觸產生兩種狀態：當動物正確決策獲得獎勵時，可塑性突觸連接處于增強狀態；當做出錯誤決策時，突觸連接變為減弱狀態[27]。前額葉皮層與紋狀體之間的突觸連接反映了大腦評估行動價值的能力，行動收益越大將導致突觸權重值越高，在圖3b、圖4a中，前額葉皮層與紋狀體之間的突觸權重值近似為零，感應電流的變化對突觸連接幾乎無影響，說明此時大腦在抵制無獎行為。而大腦評估行動價值需要一個過程，因此在圖3a、圖4b中前額葉皮層與紋狀體之間仍然存在較小的突觸權重，但感應電流的變化對突觸權重影響不明顯。在圖3中，施加刺激提高了直接通路中有獎行為對應的突觸權重，而圖4中，施加刺激提高了間接通路中無獎行為對應的突觸權重，由此推測，經顱磁聲電刺激可調節腦區間的聯系強度，進而有助于大鼠根據之前的選擇結果更新行動價值。直接通路活性降低、間接通路過度激活將導致基底神經節功能失衡，這與皮層-紋狀體功能性連接密切相關[28-29]。有文獻同樣證實，帕金森病的主要原因是多巴胺丟失使直接通路和間接通路失去原有平衡，最終導致基底神經節網絡的各種結構呈現異常同步放電[30]。健康情況下，直接通路與間接通路活性彼此平衡。而在帕金森患者中，多巴胺能系統釋放多巴胺減少，導致D1、D2介導的兩條通路受到不同的影響（直接通路興奮性被抑制，間接通路興奮性被增強），其嚴重破壞了基底神經節的功能平衡。從圖7中可以看出，對帕金森大鼠施加刺激，提高了直接通路中有獎行為對應的突觸權重，而圖8中，施加刺激并不改變間接通路中前額葉皮層與紋狀體之間的聯系強度。由此推測，經顱磁聲電刺激通過增加直接通路興奮性，而保持間接通路興奮性不變的方法來維持兩條通路活性平衡，從而有助于改善基底神經節功能失衡。

根據Hebbian突觸可塑性理論，在試驗次數達到一定數目后，前額葉皮層與紋狀體之間的突觸連接強度開始下降并接近于零，同時，前額葉皮層與前運動皮層產生直接連接。有研究表明，大鼠學習能力與皮層間突觸連接強度呈正相關[31]。圖5中，施加刺激后，有獎行為對應突觸權重的增長幅度變大，且增長速率與感應電流呈正相關，這說明施加刺激加快了皮層間聯系強度的增長，進而推測，經顱磁聲電刺激有助于提高大鼠的學習效率。從圖9可以看出，不加刺激時，帕金森大鼠前額葉皮層與前運動皮層神經核團1、2之間的聯系強度幾乎相等，施加刺激后，有獎行為對應的突觸權重增長的速率更大。帕金森大鼠對獎賞效應不敏感，因此兩組突觸連接幾乎相等，而施加刺激后，其突觸權重產生差異，這說明施加刺激可能提高了大鼠區分有獎行為的能力，且學習效率與感應電流強度變化趨勢一致。

5 結論

本研究通過建立經顱磁聲電刺激皮層-基底神經節環路模型，模擬大鼠執行有獎選擇任務，仿真分析感應電流強度對健康與帕金森大鼠神經元放電率和突觸可塑性的影響。根據仿真結果推測，施加刺激可提高大鼠執行有獎選擇任務中的運動積極性、評估行動價值的能力和探索學習的效率，且有助于平衡基底神經節的功能失衡。通過大鼠T迷宮實驗發現，施加刺激后，大鼠的空間探索能力得到了提高，且帕金森模型大鼠受刺激的作用效果更顯著。綜上，本文的結果有助于揭示行為決策過程中各腦區協同工作機理，為進一步探索經顱磁聲電刺激調控決策認知功能的作用機制奠定了基礎。仿真研究中，在帕金森狀態下前運動皮層神經元放電活動異常，推測這與皮層-基底神經節環路中產生的振蕩有關，有待在后續的研究中展開分析；動物實驗方面，有必要進一步探究刺激參數對大鼠空間探索學習能力的影響規律。

[1] Gangopadhyay P, Chawla M, Dal Monte O, et al. Prefrontal-amygdala circuits in social decision- making[J]. Nature Neuroscience, 2021, 24(1): 5-18.

[2] 陶然, 趙冬梅, 王浩翔. 基于信息間隙決策理論的配電網韌性提升規劃方法[J]. 電力系統自動化, 2022, 46(9): 32-41.

Tao Ran, Zhao Dongmei, Wang Haoxiang. Planning method for resilience enhancement of distribution network based on information gap decision theory[J]. Automation of Electric Power Systems, 2022, 46(9): 32-41.

[3] Jonathan J. How beat perception Co-opts motor neurophysiology[J]. Trends in Cognitive Sciences, 2021, 25(2): 137-150.

[4] Caiola M, Holmes M H. Model and analysis for the onset of Parkinsonian firing patterns in a simplified basal Ganglia[J]. International Journal of Neural Systems, 2019, 29(1): 1850021.

[5] 郭磊, 陳云閣, 王瑤, 等. 基于C0復雜度的磁刺激內關穴的腦功能網絡構建與分析[J]. 電工技術學報, 2017, 32(12): 155-163.

Guo Lei, Chen Yunge, Wang Yao, et al. Construction and analysis of brain functional network based on C0complexity under magnetic stimulation at acupoint of Neiguan[J]. Transactions of China Electrotechnical Society, 2017, 32(12): 155-163.

[6] 熊慧, 王玉領, 付浩, 等. 一種應用于經顱磁刺激脈沖寬度可調的節能型激勵源[J]. 電工技術學報, 2020, 35(4): 679-686.

Xiong Hui, Wang Yuling, Fu Hao, et al. An energy efficient excitation source for transcranial magnetic stimulation with controllable pulse width[J]. Transa- ctions of China Electrotechnical Society, 2020, 35(4): 679-686.

[7] 尚瑩春, 張濤. 重復經顱磁刺激對認知功能的作用及其分子機理的研究進展[J]. 電工技術學報, 2021, 36(4): 685-692.

Shang Yingchun, Zhang Tao. The role of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and its underlying molecular mechanism[J]. Transactions of China Electrotechnical Society, 2021, 36(4): 685-692.

[8] 張帥, 崔琨, 史勛, 等. 經顱磁聲電刺激參數對神經元放電模式的影響分析[J]. 電工技術學報, 2019, 34(18): 3741-3749.

Zhang Shuai, Cui Kun, Shi Xun, et al. Effect analysis of transcranial magneto-acousto-electrical stimulation parameters on neural firing patterns[J]. Transactions of China Electrotechnical Society, 2019, 34(18): 3741-3749.

[9] Norton S J. Can ultrasound be used to stimulate nerve tissue?[J]. Biomedical Engineering Online, 2003, 2: 6.

[10] 劉世坤, 張鑫山, 周曉青, 等. 經顱磁聲耦合電刺激技術應用于小鼠的實驗研究[J]. 生物醫學工程研究, 2018, 37(1): 11-15.

Liu Shikun, Zhang Xinshan, Zhou Xiaoqing, et al. Experimental study in mice on the technology of transcranial magneto-acoustic coupling electrical stimulation[J]. Journal of Biomedical Engineering Research, 2018, 37(1): 11-15.

[11] Zhang Yanqiu, Zhang Mohan, Ling Zichao, et al. The influence of transcranial magnetoacoustic stimulation parameters on the basal Ganglia-thalamus neural network in Parkinson’s disease[J]. Frontiers in Neuroscience, 2021, 15: 761720.

[12] 張帥, 許家悅, 李夢迪, 等. 基于皮層神經元模型的經顱磁聲電刺激神經網絡放電活動仿真分析[J]. 電工技術學報, 2021, 36(18): 3851-3859.

Zhang Shuai, Xu Jiayue, Li Mengdi, et al. Simulation of the discharge activity of neural network under transcranial magneto-acousto-electrical stimulation based on cortical neuron model[J]. Transactions of China Electrotechnical Society, 2021, 36(18): 3851- 3859.

[13] Valsky D, Heiman Grosberg S, Israel Z, et al. What is the true discharge rate and pattern of the striatal projection neurons in Parkinson’s disease and dystonia?[J]. eLife, 2020, 9: e57445.

[14] 王芳, 沈文超, 胡笑楠, 等. 皮質-基底神經節-丘腦- 皮質環路與抑郁癥狀調節的機制探討[J]. 臨床精神醫學雜志, 2021, 31(4): 326-329.

Wang Fang, Shen Wenchao, Hu Xiaonan, et al. Discussion on the mechanism of cortical-striatum- thalamus-cortical circuit and symptom regulation of depression[J]. Journal of Clinical Psychiatry, 2021, 31(4): 326-329.

[15] Rubin J E, Vich C, Clapp M, et al. The credit assignment problem in cortico-basal Ganglia-thalamic networks: a review, a problem and a possible solution[J]. The European Journal of Neuroscience, 2021, 53(7): 2234-2253.

[16] Khawaldeh S, Tinkhauser G, Shah S A, et al. Subthalamic nucleus activity dynamics and limb movement prediction in Parkinson’s disease[J]. Brain, 2020, 143(2): 582-596.

[17] Shriki O, Hansel D, Sompolinsky H. Rate models for conductance-based cortical neuronal networks[J]. Neural Computation, 2003, 15(8): 1809-1841.

[18] Mulcahy G, Atwood B, Kuznetsov A. Basal Ganglia role in learning rewarded actions and executing previously learned choices: healthy and diseased states[J]. PLoS One, 2020, 15(2): e0228081.

[19] Lerner T N, Holloway A L, Seiler J L. Dopamine, updated: reward prediction error and beyond[J]. Current Opinion in Neurobiology, 2021, 67: 123- 130.

[20] Martje G. Subthalamic nucleus conditioning reduces premotor-motor interaction in Parkinson’s disease[J]. Parkinsonism & Related Disorders, 2022, 96: 6-12.

[21] 曾朝蓉, 岳冬, 孫偉, 等. 亞硒酸鈉對帕金森模型大鼠運動功能及腦黑質抗氧化能力的影響[J]. 中華行為醫學與腦科學雜志, 2020, 29(5): 413-418.

Zeng Chaorong, Yue Dong, Sun Wei, et al. Effects of sodium selenite on motor function and antioxidant capacity of substantia nigra in rats with Parkinson’s disease[J]. Chinese Journal of Behavioral Medicine and Brain Science, 2020, 29(5): 413-418.

[22] Narmashiri A, Abbaszadeh M, Ghazizadeh A.The effects of 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP) on the cognitive and motor functions in rodents: A systematic review and meta-analysis[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2022, 140: 104792.

[23] Palmisano C, Brandt G, Vissani M, et al. Gait initiation in Parkinson’s disease: impact of dopamine depletion and initial stance condition[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2020, 8: 137.

[24] Pelicioni P, Lord S, Okubo Y, et al. People with Parkinson’s disease exhibit reduced cognitive and motor cortical activity when undertaking complex stepping tasks requiring inhibitory control[J]. Neurorehabilitation and Neural Repair, 2020, 34(12): 1088-1098.

[25] Vich C. Corticostriatal synaptic weight evolution in a two-alternative forced choice task: a computational study[J]. Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation, 2020, 82: 105048.

[26] Tseng P, Chang C, Chiau H Y, et al. The dorsal attentional system in oculomotor learning of predi- ctive information[J]. Frontiers in Human Neurosci- ence, 2013, 7: 404.

[27] 郭磊, 劉東釗, 黃鳳榮, 等. 基于突觸可塑性的自適應脈沖神經網絡在高斯白噪聲刺激下的抗擾功能研究[J]. 電工技術學報, 2020, 35(2): 225-235.

Guo Lei, Liu Dongzhao, Huang Fengrong, et al. Research on disturbance rejection of adaptive spiking neural network based on synaptic plasticity under white Gaussian noise[J]. Transactions of China Electrotechnical Society, 2020, 35(2): 225-235.

[28] 時凱旋, 劉曉莉, 喬德才. 皮層-基底神經節環路功能性連接與PD運動防治的神經可塑性機制研究進展[J]. 生理科學進展, 2019, 50(1): 25-29.

Shi Kaixuan, Liu Xiaoli, Qiao Decai. Exercise- induced neuroplasticity targeting cortico-basal gang- lionic functional circuits in Parkinson’s disease[J]. Progress in Physiological Sciences, 2019, 50(1): 25-29.

[29] Grafton S T, Volz L J. From ideas to action: the prefrontal-premotor connections that shape motor behavior[J]. Handbook of Clinical Neurology, 2019, 163: 237-255.

[30] Calabresi P, Picconi B, Tozzi A, et al. Direct and indirect pathways of basal Ganglia: a critical reappraisal[J]. Nature Neuroscience, 2014, 17(8): 1022-1030.

[31] Kim T, Hamade K C, Todorov D, et al. Reward based motor adaptation mediated by basal Ganglia[J]. Frontiers in Computational Neuroscience, 2017, 11: 19.

Effect of Transcranial Magneto-Acousto-Electrical Stimulation on Behavioral Decision-Making in Rats Based on a Cortical-Basal Ganglia Loop Model

1,2,31,2,31,2,31,2,31,2,3

（1. State Key Laboratory of Reliability and Intelligence of Electrical Equipment Hebei University of Technology Tianjin 300130 China 2. Hebei key Laboratory of Bioelectromagnetism and Neural Engineering Hebei University of Technology Tianjin 300130 China 3. Tianjin Key Laboratory of Bioelectromagnetic Technology and Intelligent Health Hebei University of Technology Tianjin 300130 China）

Transcranial magneto-acousto-electrical stimulation (TMAES) is a novel noninvasive neuromodulation technique that can modulate electrical activity in different brain regions. Brain regions in the cortex and basal ganglia interact with each other and play a key role in behavioral selection and reinforcement learning. Based on the cortical-basal ganglia circuit model, this study explored the effect of TMAES on the behavioral decision-making ability of rats and further discussed the effect of stimulation on neural information transmission and spatial exploration ability of rats through animal experiments.

TMAES uses the coupling effect of magnetic field and ultrasound to generate induced current in nerve tissue, which affects the neural activity of the cortex-basal ganglia circuit. The discharge rate of premotor cortex (PMC) neurons is related to exercise enthusiasm. The synaptic connection between the prefrontal cortex (PFC) and striatum (STR) is involved in evaluating brain action value. The synaptic connection between PFC and PMC is closely related to learning and memory. This paper aims to investigate the regulatory mechanism of TMAES on the cortical-basal ganglia-cortical neural network in healthy and Parkinsonian states. Based on the cortical-basal ganglia-cortical circuit model, this paper simulated the neural activity of different brain regions in a reward selection task. The effects of different induced current strengths on the firing rate of neurons and the synaptic weight between nuclei were also analyzed.

The simulation results showed that when TMAES was applied to healthy rats, the discharge rate of PMC nuclei corresponding to rewarding and non-rewarding behaviors increased and decreased, respectively. When the induced current was 100mA/cm2, the number of rewarding behaviors in 1～200 trials increased from 177 to 195 and increased from 167 to 187 in 200～400 trials. At the same time, stimulation increased the synaptic weight and was positively correlated with the induced current. The discharge rate of the PMC nucleus and the prominent weight in Parkinson's rats were significantly lower than those in healthy rats. After stimulation, the discharge rate corresponding to reward behavior increased, and corresponding to non-reward behavior decreased. Stimulation increased the prominent weight between PFC and STR corresponding to rewarding behavior in the direct pathway. It increased with the increase of induced current, but did not change the prominent weight between PFC and STR in the indirect pathway. In this study, the rat T maze experiment was carried out, and the local field potential signal of rat PFC was obtained in the vivo multi-channel neural signal acquisition system. One-way ANOVA analysis of the number of days spent in the exploratory learning stage of rats showed that the spatial exploration ability of rats was improved after stimulation. Correlation analysis of 16-channel local field potential signals showed that TMAES could improve the correlation between rat channels and help promote information transmission between neural nuclei. The results showed that TMAES could improve rats’ exercise enthusiasm and learning efficiency and help improve the functional imbalance of basal ganglia in Parkinson's rats.

Transcranial magneto-acousto-electrical stimulation, cortical neurons, basal ganglion, decision- making, synaptic weights

TM12; R318

10.19595/j.cnki.1000-6753.tces.221807

國家自然科學基金（51877069、52107236）和河北省科技計劃等（E2021202184、236Z7711G、QN2021043）資助項目。

2022-09-21

2022-12-26

張 帥 男，1978年生，博士生導師，主要從事生物電磁技術研究。E-mail: zs@hebut.edu.cn（通信作者）

由勝男 女，1996年生，碩士研究生，主要從事生物電磁技術研究。E-mail: 1601001467@qq.com

（編輯 郭麗軍）