聲音對NICU早產兒生長發育影響的系統評價再評價

馬子怡，丁曉華，王玥，苗俊芳，曹昕怡，馬國婧

世界衛生組織報道表明，全世界每年約出生1 500 多萬早產兒，占新生兒的5%～18%，而我國早產兒的發生率約為10%[1-2]，且有漸增趨勢。早產兒因孕周不足，較早離開子宮的生活環境，各種臟器生長發育還不完善，生理功能較弱，即使脫離死亡，早產兒也面臨腦癱、慢性肺部疾患及各類遠期并發癥[3]。用于改善早產兒預后的聲音治療，由于成本低，容易執行且不產生侵入性損傷的原因，一直深受國內外學者的青睞。目前對NICU 早產兒影響的研究成果，國內外雖然已有大量的系統評價，但研究視角各不相同，涉及的干預措施多樣，文獻質量高低不平。因此，本研究旨在對NICU 早產兒聲音治療的影響進行系統評價再評價，了解聲音在早產兒心率、血氧飽和度、呼吸、喂養、睡眠以及體質量增長等方面的作用，以期為有關臨床決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 選取標準 根據PICOS 原則確定納入和排除標準[3]。納入標準：研究對象(population，P)為NICU 早產兒；干預措施(intervention，I)為聲音療法，如母親聲音干預(maternal sound intervention，MSI)[4]，音樂干預(錄播和現場演奏)，音樂療法(music therapy，MT)[5]等；對照組干預措施(control，C)為常規標準護理或空白對照；結局指標(outcome，O)，主要結局指標(睡眠時間、心率、血氧飽和度、呼吸頻率、喂養效率、過渡時間、體質量增長、疼痛)，次要結局指標(神經行為、大腦發育、行為狀態、靜息能量消耗、壓力水平)等；研究類型(study design，S)包括隨機對照試驗、類實驗性研究的系統評價、薈萃/Meta 分析。排除標準：非中英文文獻；重復文獻；無法提供資料或數據不全的會議摘要、報告等；系統評價方法學質量評價工具(assessment of mutiple systematic reviews，AMSTAR)[6]總分≤4 分。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫以及The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science對符合要求的文獻進一步檢索其參考文獻。以PubMed 為例，將檢索時間限制為建庫至2023 年5月，語言限制為中文或英文，文獻檢索策略，見表1。

表1 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選與數據獲取 由2 位研究者按文獻的納排標準獨立篩選文獻，如遇分歧，先進行研討，若仍無法統一，則由第3 位研究員裁決。文獻篩選過程為：①使用NoteExpress 去除重復文獻。②閱讀題目和摘要，去除與題材、群體和文獻類型無關的文獻。③在下載剩余文獻全文的基礎上，排除不能獲取全文的文獻。④按照第②步標準，閱讀全文后排除文獻。資料獲取的具體內容包括第一作者、發表年份、研究對象、納入研究的類型和數量、樣本量、試驗組與對照組干預措施、結局指標、納入研究的方法學質量評價工具等。

1.4 文獻方法學質量與證據等級評價 采用AMSTAR 對文獻的方法學質量進行評價，共包括11 個條目，每個條目包括(是、否、不清楚、不適用)4 個選項，每項條目報告完整、不清楚、未報告則分別記為1 分、0.5 分、0 分，總分≤4 分、5～8 分、9～11 分則分別記為低等質量、中等質量、高等質量。

采用推薦分級的評估、制訂與評價(GRADE)[6]系統評價結局指標的證據質量等級，證據降級因素包括局限性、不一致性、不直接性、不精確性和發表偏倚；升級因素包括效應值大、可能的剩余混雜因素會降低療效、劑量-效應關系(藥物劑量與效應大小的關聯)。最終證據質量分級為高(4個“+”)、中(3 個“+”)、低(2 個“+”)和極低(1 個“+”)，以P<0.05 為差異有統計學意義[7-8]。

1.5 資料分析方法 納入研究的聲音結局指標評估工具類型多樣，不同研究間異質性較大，部分研究未能進行定量合成，所以本文僅對納入的研究進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初檢共獲得405 篇文獻，通過軟件去除重復文獻、排除與主題、人群不符、非系統評價/Meta 分析以及方法學質量不合格的文獻，最終納入20 篇文獻，其中中文5 篇[9-13]，英文15 篇[14-28]。文獻的篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表2。

表2 納入文獻的基本特征(n=20)

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻的方法學質量評價結果 AMSTAR質量評價結果表明，高等質量文獻5 篇，其余15篇均為中等質量，納入文獻的整體方法學質量較低，見表3。

2.3 納入文獻的證據質量評價結果 20 篇系統評價的79 條結局指標的證據質量評價結果表明，極低質量證據為33 條，低等質量證據為34 條，中等質量證據為12 條，見表4。

表4 納入文獻結局指標的GRADE 證據質量分級(n=20)

2.4 主要結局指標評估結果

2.4.1 睡眠時間 8 篇文獻[9，14，16，19-21，25，28]評估了聲音治療對早產兒睡眠時間的有效性。其中，文獻[9，14，19-20，25，29]采取音樂干預治療，文獻[9，14，19]表明音樂治療能改善早產兒睡眠時間，對睡眠時間的差異有顯著影響，表現為保持深度睡眠狀態的時間和保持主動警覺狀態的時間比例提高[MD=1.95，95%CI(1.79，2.11)，P<0.05](證據等級分別為低等、極低、低等)。而文獻[20，25，28]未表明組間睡眠結果有顯著不同(證據等級分別為低等、低等、低等)，其中文獻[20]采用勃拉姆斯催眠曲CD，用24 h 動態腦電圖(ambulatory electroencephalogram，AEEG)記錄睡眠周期，表明QS(安靜睡眠)周期之間無差異，睡眠-覺醒周期的平均最大振幅差異無統計學意義(P>0.05)。文獻[8，14]采用母親聲音暴露治療，文獻[8]認為母親的聲音暴露與早產兒深度睡眠減少和安靜警覺行為狀態增加之間有顯著聯系(P<0.05)(證據等級為極低)，而文獻[22]則指出在聲音暴露的條件下，暴露組和對照組在清醒、活躍睡眠或深度睡眠方面總體上沒有顯著差異(證據等級為低等)。

2.4.2 心率 10 篇文獻[10-13，15-16，18-19，24-25]評估了心率變化對早產兒生長發育的影響。其中文獻[10-11，13，15，18-19，24-25]均認為早產兒音樂療法干預后的心率較干預前早產兒的心率[MD=-7.01，95%CI(-9.06，-4.96)，P<0.05]低，認為音樂可以顯著降低心率(證據等級分別為極低、極低、極低、低等、低等、極低、極低、極低)，而文獻[4]主張音樂干預對試驗組和對照組心率差異無統計學意義(P>0.05)(證據等級為低等)，文獻[16]采用母體聲音暴露法，顯示其與心率調節沒有任何顯著關聯(證據等級為低等)。

2.4.3 血氧飽和度 文獻[10，12，14，18-19，21，24]均指出在音樂條件下，血氧飽和度有明顯改善，對血氧飽和度水平有積極影響，差異有統計學意義(P<0.05)(證據等級分別為極低、極低、低等、極低、極低、低等、極低)，而文獻[11，13，17，20]認為音樂干預后血氧飽和度兩組間差異無統計學意義(P>0.05)(證據等級為低等、低等、中等、低等)。文獻[16]認為母親聲音干預時，早產兒表現出更高的血氧飽和度(證據等級為極低)，而文獻[27]認為母親聲音干預下，早產兒血氧飽和度更低(證據等級為低等)。

2.4.4 呼吸頻率 6 篇文獻[11-12，14，17，21，25]采用音樂治療評估早產兒發展狀況，其中文獻[6，9，13，18]認為音樂療法對呼吸頻率有顯著影響[MD=-2.93；95%CI(-5.65，-0.22)，P<0.05]，實驗組和對照組之間有明顯差異(證據等級分別為極低、中等、低等、低等)，而2 篇文獻[11-12]認為在呼吸頻率方面沒有明顯效果(P<0.05)，尚無法形成定論(證據等級分別為極低、低等)。文獻[16]認為與基線水平相比，暴露在母親聲音中的早產兒呼吸頻率更高(證據等級為極低)，而文獻[27]認為在母親聲音干預下，早產兒呼吸速率更低(證據等級為低等)。

2.4.5 喂養效率 文獻[17，22，28]認為音樂能強化非營養性吸吮的狀況，與對照組比較，口服喂養率顯著增加，進行音樂干預的嬰兒在口服喂養率、口服攝入量、每天口服喂養次數以及更快的進食時間方面顯著提高(證據等級分別為中等、極低、中等)，而文獻[10]則指出其在喂養效率方面無明顯效果(P>0.05)，尚無法形成定論(證據等級為極低)，文獻[16]比較了通常情況下母親的聲音(即成人直接語)和母親的語言(即嬰兒直接語)對嬰兒喂養效率的影響，認為其在提高喂養率方面更有效(證據等級為中等)。

2.4.6 過渡時間 過渡時間指經口喂養到全口喂養的時間，有2 篇文獻對過渡時間進行了闡述，文獻[11]表明音樂治療使早產兒從經口喂養到全口喂養[經口喂養奶量≥120 mL/(kg·d)]時間短于常規護理組(P<0.05)(證據等級為低等)，文獻[16]認為母親的聲音暴露與口腔喂養的持續時間、到完全腸內喂養的天數沒有顯著關聯(證據等級為極低)。

2.4.7 體質量增長 文獻[13-14，19，23]認為音樂療法組早產兒的平均每日體質量增長、第2 周體質量高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(證據等級分別為極低、低等、低等、低等)，而文獻[11，25]認為音樂治療在每日體質量增長方面沒有明顯效果(P>0.05)，尚無法形成定論(證據等級分別為低等、極低)。

2.4.8 疼痛 4 篇文獻表明了音樂治療對早產兒生長發育的影響，其中文獻[19，22，28]采用新生兒疼痛鎮靜量表和早產兒疼痛檔案進行評估，指出音樂治療使早產兒疼痛行為和疼痛評分降低，哭泣發作的頻率和持續時間也顯著減少(證據等級分別為極低、低等、中等)，而文獻[15]指出音樂干預對疼痛評分沒有顯著影響(證據等級為極低)。文獻[16]也表明母親聲音暴露對NICU 中晚期早產兒疼痛反應的影響并沒有顯著關聯(證據等級為低等)。

2.5 次要結局指標評估結果

2.5.1 神經行為與大腦發育 文獻[16]指出母親的聲音暴露對極早產兒在40 周齡時的神經行為發育方面無影響(證據等級為低等)，文獻[26]認為母親聲音對心肺系統的影響僅在妊娠≥33 周的早產兒中可以觀察到神經功能的成熟(證據等級為極低)。文獻[28]表明在音樂干預條件下，實驗組嬰兒在3、6、12、18、24 月齡時的神經發育得分顯著高于對照組(P<0.05)(證據等級為中等)。3 篇文獻探討了其對早產兒大腦發育的影響，其中文獻[9]表明暴露于母親聲音的早產兒在出生后1 個月的顱超聲檢查中雙側聽覺皮層的寬度更大(證據等級為低等)，文獻[22]認為早產兒聲音暴露組右腦聽覺皮層厚度顯著大于對照組(4.16±0.94；3.11±0.44；P<0.05)和左側(3.62±0.95；2.96±0.68；P<0.05)(證據等級為低等)，文獻[28]認為音樂干預可減少早產兒腦損傷(證據等級為極低)。

2.5.2 行為狀態 文獻[9，17]認為與對照組比較，音樂治療對行為狀態的影響不顯著[SMD=-0.34；95%CI(-1.07，-0.39)，P>0.05](證據等級分別為極低、中等)，而文獻[22，24]則認為在母親聲音暴露前后，音樂有利于穩定性行為狀態的增加(證據等級分別為低等、極低)。

2.5.3 靜息能量消耗和壓力水平 文獻[18，21，27]認為莫扎特音樂能顯著降低早產兒的靜息能量消耗(一種代謝指標)，其程度比巴赫音樂效果顯著(證據等級分別為低等、極低、低等)，文獻[22-23]指出音樂治療和母親聲音暴露在治療前、中或后，嬰兒的壓力水平具有很高的異質性(證據等級為低等、極低)。

3 討論

3.1 聲音治療系統評價/Meta 分析的方法學質量較低 本研究采用AMSTAR 對納入文獻的方法學質量進行評價。有16 篇文獻[9-11，13，15，18-28]未說明前期設計方案；5 篇文獻[19，21，24，27-28]未說明發表偏倚的可能性；6 篇文獻[14，16，21-22，27-28]未描述清楚納入與排除研究文獻清單；16 篇文獻[9-20，24-26，28]沒有解釋作者利益相關沖突。最終評價為高等質量的文獻有5 篇[11-12，14，17，23]，其余15 篇文獻[9-10，13，15-16，18-22，24-28]為中等質量，顯示研究方法學質量較低。因此未來系統評價應遵照2020 版系統評價制作規范(the preferred reporting items for systematic reviews and meta analysis，PRISMA)[28]，說明作者利益相關沖突，同時交代研究方法、提供完整的檢索策略并檢索灰色文獻，使系統評價更加嚴謹，為證據結論提供更有力的支持。

3.2 聲音治療系統評價/Meta 分析的證據強度較低 本研究遵循GRADE 系統[6]對20 篇系統評價的79 條結局指標的證據進行質量評價，結果表明極低質量證據有33 條，低等質量有34 條，中等質量有12 條。證據在“間接性”“不精確性”和“發表偏倚”上表現尚可，各項研究沒有出現間接比較的情況，大多研究調查了發表偏倚，沒有出現明顯的商業資助問題。但證據的質量等級普遍較低，主要表現在納入原始研究中隨機化和分配隱藏方案不完整；原始研究區域的異質性較大，可信區間較窄；中文文獻發表偏倚較大，陽性結果偏多，因此其結局指標評價的客觀性還有待探討。

3.3 聲音相關療法應用于早產兒的生長發育影響仍需繼續探索 聲音對NICU 早產兒生長發育的評價指標包括心率、血氧飽和度、呼吸頻率、喂養效率、體質量增長、睡眠時間、疼痛、神經行為和大腦發育、行為狀態等。大多研究已證實聲音療法可顯著降低早產兒的心率、呼吸、血氧飽和度，提高喂養效率，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，聲音療法也可改善早產兒睡眠時間，但與對照組干預差異無統計學意義。對行為狀態和行為評分的研究目前結論不一[9，17，22，24]，還不能形成統一定論。聲音療法使早產兒經口喂養到全口喂養的過渡時間更短，但差異無統計學意義(P>0.05)。在體質量增長方面，實驗組與對照組比較，增長速度較快，但第2 周的體質量增長更優于第1 周的體質量增長[13-14，19，23]。神經行為的發育僅在≥33 周的早產兒中才能觀察到顯著結果，差異有統計學意義。

MSI 和MT 作為一種非藥物性、非侵襲性、成本較低的治療方法，在早產兒心率、呼吸頻率、睡眠時間、神經行為、疼痛、靜息能量消耗、大腦發育等結局指標方面有一定的積極作用，但鑒于目前國內外研究多是小樣本的臨床探索階段，研究結論爭議較多，高質量文獻較少，建議今后的研究應注重設計的嚴謹性和評價標準的客觀性，待未來樣本量擴大，內容充分時，再進一步驗證。

3.4 本研究的局限性及展望 本研究的局限性體現在納入研究間存在異質性，未定量合并分析效應值；只對數據庫進行文獻檢索，未通過其他渠道補充，存在文獻遺漏可能；納入研究的數量及質量有限，影響研究結論的正確性。以后研究應制定具體的聲音治療管理規范，干預方式和結局指標評價工具應具有操作性，再進行探討最有效的聲音暴露時間，聲音大小，干預頻率及對遠期結局的影響，形成趨于標準化的MSI 和MT 干預模式，用客觀標準的循證方式干預造福于早產兒。

4 小結

本研究納入的20 篇系統評價總體研究結果表明，聲音治療對早產兒生長發育有積極影響，但存在系統評價的方法學質量偏低、證據質量不高等問題。未來還需逐步開展設計嚴謹、高標準的隨機對照研究，提高原始研究質量，再逐步規范系統評價，為臨床決策提供更多的最佳證據。