急性髓系白血病合并血流感染的病原菌分布與耐藥性變遷及患者死亡的危險因素分析

紀曉娟 韓浩 張麗俠

摘要：目的 探討成人急性髓系白血病（AML）合并血流感染的病原菌分布與耐藥性變遷，并分析患者死亡的危險因素。方法 比較85例AML合并血流感染確診時間的前30個月（2017年1月—2019年6月檢出的病原菌）和后30個月（2019年7月—2021年12月）的病原菌檢出率和主要病原菌耐藥率變遷情況。并按患者血流感染后6個月預后分為死亡組33例和生存組52例。采用Logistic回歸分析影響AML合并血流感染患者死亡的危險因素。結果 85例AML合并血流感染患者共檢出98株病原菌，以革蘭陰性菌為主（65/98，66.33%），其次為革蘭陽性菌（29/98，29.59%）、真菌（4/98，4.08%）。后30個月檢出真菌（均為念珠菌）比例較前30個月增多（P＜0.05）。后30個月與前30個月檢出革蘭陰性菌、革蘭陽性菌比例及大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌耐藥率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。Logistic回歸分析顯示，確診前1個月內抗生素使用史、感染性休克為AML合并血流感染患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05）。結論 成人AML合并血流感染的病原菌以革蘭陰性菌為主，但近年念珠菌感染率升高，且血流感染前使用抗生素及并發感染性休克者易出現預后不良。

關鍵詞：白血病，髓樣，急性；交叉感染；細菌感染；抗藥性，細菌；危險因素

中圖分類號：R733.71文獻標志碼：ADOI：10.11958/20230423

Pathogenic bacteria distribution， drug resistance changes and risk factors of death in patients with acute myeloid leukemia complicated with bloodstream infection

Abstract： Objective To explore the distribution and drug resistance changes of pathogenic bacteria in adult acute myeloid leukemia （AML） with bloodstream infection， and to analyze risk factors of death of patients. Methods Changes of detection rate of pathogenic bacteria and drug resistance rate of main pathogenic bacteria of 85 patients with AML and bloodstream infection 30 months before confirmed diagnosis （pathogenic bacteria detected from January 2017 to June 2019） and 30 months after diagnosis （from July 2019 to December 2021） were compared. According to the prognosis at 6 months after bloodstream infection， patients were divided into the death group （33 cases） and the survival group （52 cases）. Logistic regression analysis was used to analyze risk factors of death in patients with AML complicated with bloodstream infection. Results A total of 98 strains of pathogenic bacteria were detected in 85 patients with AML complicated with bloodstream infection， mainly gram-negative bacteria （65/98， 66.33%）， followed by Gram-positive bacteria （29/98， 29.59%） and fungi （4/98， 4.08%）. The proportion of fungi （all were candida） detected in the last 30 months was more than that in the first 30 months （P < 0.05）. There were no significant differences in proportions of gram-negative bacteria and gram-positive bacteria and drug resistance rates of Escherichia coli and Staphylococcus aureus between the late 30 months and the first 30 months （P > 0.05）. Logistic regression analysis showed that the history of antibiotic use within 1 month before confirmed diagnosis and septic shock were independent risk factors for death in patients with AML complicated with bloodstream infection （P <0.05）. Conclusion The main pathogens of adults with AML combined with bloodstream infection are gram-negative bacteria. However， candida infection rate has increased in recent years， and patients with antibiotic use before bloodstream infection and complicated with septic shock are prone to poor prognosis.

Key words： leukemia， myeloid， acute; cross infection; bacterial infection; drug resistance， bacteria; risk factors

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者為醫院感染的好發人群，化療藥物對免疫功能的抑制及中性粒細胞的減少均會增加感染風險，其中血流感染是AML主要的死亡原因之一［1］。研究顯示，AML合并血流感染患者存在粒細胞減少、免疫力低下等特點，但有關預后不良的危險因素尚存在爭議［2］。AML患者化療周期長、住院時間長，更易發生耐藥菌感染，AML合并血流感染的病原菌耐藥性值得臨床重點關注。近年研究發現，AML合并血流感染病原菌分布有時間差異，病原菌耐藥性也隨時間變遷［3］。因此，分析AML合并血流感染的病原菌及其耐藥性隨時間變化特點，對指導后續臨床抗感染治療有積極意義。本研究就我院近5年成人AML合并血流感染的病原菌分布及耐藥性變遷展開分析，并評估患者預后不良的危險因素，為指導臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2021年12月亳州市人民醫院收治的85例合并血流感染的AML患者為研究對象。納入標準：符合《血液病診斷及療效標準（第3版）》中AML及《醫院感染診斷標準（試行）》中血流感染診斷標準；所有患者參考《血液病診斷及療效標準（第3版）》在本院接受1個或1個以上療程的化療；首次血培養病原菌陽性；年齡50～69歲；實驗室檢查、體格檢查、藥敏試驗等臨床資料完整。排除標準：確診血流感染前6個月內有外傷或手術史；合并嚴重心、肝等重要器官功能不全或其他惡性腫瘤。85例AML合并血流感染患者均存在不同程度的發熱，其中低熱（37.2～38.0 ℃）11例（12.94%），中熱（38.1～39.0 ℃）28例（32.94%），高熱（＞39.0 ℃）46例（54.12%）；原發性血流感染39例（45.88%），繼發性血流感染46例（54.12%）；呼吸系統感染32例，消化系統感染8例，皮膚/口腔感染5例，生殖系統感染1例。本研究所有患者知情同意，且通過本院醫學倫理委員會審核（亳醫倫審2023第20號）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集性別、年齡、疾病治療階段、確診前住院時間、確診前1個月內抗生素使用史、是否存在粒細胞缺乏癥、粒細胞減少持續時間、是否發生感染性休克等。其中疾病治療階段參考《血液病診斷及療效標準（第3版）》，分為誘導緩解期（治療初期，1～2個療程）、鞏固治療期（誘導緩解治療后，獲得骨髓白血病細胞＜5%、血象基本恢復正常且無髓外白血病的完全緩解，再行鞏固化療）、難治復發期（復發：完全緩解后外周血重新出現白血病細胞或骨髓原始細胞>5%、或髓外出現白血病細胞浸潤；難治：1～2個療程誘導緩解治療后未獲得完全緩解或復發后經原方案再誘導治療失敗、復發≥2次）；外周血中性粒細胞絕對計數＜0.5×109/L為粒細胞缺乏癥。

1.2.2 病原菌及耐藥性檢測 病原菌分離、鑒定方法參考《全國臨床檢驗操作規程（第3版）》，真菌培養在顯色培養基（法國CHROMagar公司）35 ℃環境下培養48 h，細菌培養在細菌培養基（英國Oxoid公司）35 ℃培養24 h，鑒定及藥敏試驗使用VITEK 2 COMPACT 60全自動微生物鑒定及藥敏系統（法國bioMerieux公司），同一患者分離出同一菌株不重復計入，藥敏結果判斷參考2016年《常見細菌藥物敏感性試驗報告規范中國專家共識》。質控菌株：大腸埃希菌ATCC 25922、肺炎克雷伯菌ATCC 700603及金黃色葡萄球菌ATCC 25923購自中國食品藥品檢定研究院。分析血流感染確診前30個月（2017年1月—2019年6月檢出的病原菌）和后30個月（2019年7月—2021年12月）血流感染病原菌檢出率和主要病原菌耐藥率變遷情況。某一病原菌檢出率=某一病原菌株數/病原菌總株數×100%。病原菌耐藥率=耐藥病原菌株數/病原菌總株數×100%。

1.2.3 血流感染后死亡危險因素分析 根據患者確診血流感染后6個月生存情況分為生存組（n=52）及死亡組（n=33），評估患者預后死亡的危險因素。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。危險因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血流感染病原菌的菌種及占比 85例AML合并血流感染患者共檢出98株病原菌，66.33%（65/98）為革蘭陰性菌，29.59%（29/98）為革蘭陽性菌，4.08%（4/98）為真菌，見表1。

2.2 AML合并血流感染病原菌菌種的變化 后30個月與前30個月檢出革蘭陰性菌、革蘭陽性菌比例差異均無統計學意義（P＞0.05）。與前30個月比較，后30個月檢出真菌（均為念珠菌）比例增多（P＜0.05），見表2。

2.3 AML合并血流感染主要病原菌耐藥性變化 后30個月與前30個月大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌耐藥率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。前30個月與后30個月檢出的大腸埃希菌對氨芐西林、苯唑西林、哌拉西林及四環素耐藥率較高（均＞70%），對亞胺培南、美羅培南耐藥率較低（均＜10%）。前30個月與后30個月檢出的金黃色葡萄球菌對氨芐西林、四環素、哌拉西林耐藥率較高（均＞60%），對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、萬古霉素、左旋氧氟沙星、環丙沙星耐藥率較低（均＜10%），見表3、4。

2.4 AML合并血流感染患者預后死亡的危險因素分析 與生存組比較，死亡組確診前住院時間≥30 d、確診前1個月內有抗生素使用史、感染性休克比例升高（P＜0.05），見表5。以預后（生存=0，死亡=1）為因變量，確診前住院時間（＜30 d=0，≥30 d=1）、確診前1個月內抗生素使用史（無=0，有=1）及感染性休克（無=0，有=1）為自變量。Logistic回歸分析顯示，確診前1個月內抗生素使用史、感染性休克為AML合并血流感染患者死亡的獨立危險因素（P＜0.05），見表6。

3 討論

抗菌藥物濫用已成為全球嚴重的公共衛生問題，為此，我國頒布了《抗菌藥物臨床應用指導原則：2015年版》及《國家抗微生物治療指南（第2版）》，以加強對抗菌藥物的應用管理。化療可引起AML患者粒細胞減少及免疫功能異常，血流感染風險升高，且血培養檢出耐藥菌并不罕見［4］。此外，AML合并血流感染的病原菌類型具有區域性差異，歐美地區常以金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌為主［5］，中國等亞洲地區則以革蘭陰性菌為主［6］。徐海琳等［7］等對2016—2021年某院的急性白血病化療后中性粒細胞缺乏血流感染者的病原菌分析顯示，檢出的268株病原菌以革蘭陰性菌為主，占67.16％。本研究結果亦顯示，我院近5年AML合并血流感染患者檢出的病原菌以革蘭陰性菌為主（66.33%），與上述中國地區報道的結果相近，提示近年AML合并血流感染仍以革蘭陰性菌多見。

湛玉曉等［8］對鄭州市某院的兒童急性淋巴細胞白血病化療后血流感染情況調查顯示，2018—2020年檢出的緩癥鏈球菌及真菌較2015—2017年顯著增多，病原菌分布隨時間呈規律性變化。本研究對近5年數據分析亦顯示，后30個月檢出真菌（均為念珠菌）比例較前30個月增多，提示現階段臨床應注意念珠菌血流感染情況。考慮原因為：（1）化療可引起口腔黏膜損傷，念珠菌作為口腔定植菌，可由口腔黏膜創口入侵血液系統，造成念珠菌血流感染［9］。（2）目前預防性抗菌藥物常使用頭孢他啶等三代頭孢，可引起念珠菌優勢生長，增加致病風險［10］。因此，對于AML化療患者，臨床應注重口腔黏膜保護，并對疑似感染病例盡早行血培養，及時發現念珠菌血流感染。高媛媛等［11］研究顯示，血液惡性腫瘤患者真菌血流感染雖然發生率不高，但臨床表現缺乏特異性，真菌培養陽性率低，早期診斷困難，且病情進展迅速，具有極高的病死率。然而，本研究中死亡組念珠菌血流感染率與生存組間差異無統計學意義，可能是樣本量不足所致。此外，本研究結果顯示，后30個月與前30個月大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌耐藥率比較差異均無統計學意義，考慮與自2017年國家頒布《國家抗微生物治療指南》以來，各級醫療機構加強對抗菌藥物合理用藥的管理，指導臨床科室抗菌藥物使用規范，對降低耐藥風險有一定作用有關。

本院于2017年由醫務部聯合院感科、藥劑科，嚴格要求全院抗菌藥物規范應用，并定期督查，故細菌耐藥率未增加。本研究還發現，大腸埃希菌對亞胺培南、美羅培南耐藥率較低。相關研究認為，大腸埃希菌對亞胺培南、美羅培南耐藥率較低與大腸埃希菌產生大量超廣譜β內酰胺酶，而對碳青霉烯類抗生素敏感有關［12］。金黃色葡萄球菌對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、萬古霉素、左旋氧氟沙星、環丙沙星耐藥率較低，提示上述藥物可作為金黃色葡萄球菌感染的首選用藥。然而有研究指出，碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌及耐萬古霉素腸球菌感染形式嚴重，此類耐藥菌治療困難，死亡率高［13-14］。因此，碳青霉烯類抗生素及萬古霉素的臨床應用仍需規范且謹慎。

陳曉敏等［15］研究認為，住院時間較長者抵抗力差，長期在交叉感染風險較高的病房內，患者呼吸道、破損皮膚等部位難以抵抗病原菌的入侵，并發感染風險高，且有創性操作也易將周圍病原菌帶入血液循環，造成血流感染，由于其身體素質越差，治療也越困難。本研究中，死亡組確診前住院時間≥30 d比例高于存活組，但Logistic回歸分析顯示，確診前1個月內抗生素使用史是AML合并血流感染患者死亡的獨立危險因素，提示住院時間較長可能影響患者治療及預后狀況，但感染前的抗生素使用史是導致死亡的關鍵。考慮患者在出現發熱等癥狀但未明確存在感染時，接受抗生素經驗用藥增加病原菌耐藥風險，導致后續抗感染治療難度較大［16］。本研究還發現，感染性休克是患者死亡的獨立危險因素，表明積極控制感染、避免感染性休克的發生是改善患者預后的關鍵。目前，對于AML感染性休克的治療及預后仍是臨床面臨的難題。最新的一項動物實驗研究發現，磁熱療法不僅能用于清除實體瘤，還能通過上皮特異性黏附分子與白血病細胞表面靶向結合，在抗致病菌及病毒入侵血液系統方面具有重要作用［17］。該研究也為AML合并血流感染的臨床治療帶來新方向。

綜上所述，成人AML合并血流感染以大腸埃希菌等革蘭陰性菌常見，但近年念珠菌血流感染呈增多趨勢，其主要病原菌大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌耐藥率未隨時間出現明顯變化，確診血流感染前1個月內抗生素用藥史及感染性休克可能增加患者的死亡風險，臨床可據此制定防控措施。

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