硼替佐米治療多發性骨髓瘤的臨床綜合評價

伊佳 徐德鐸 侯幸赟 王志鵬 陶霞

摘 要 目的：綜合評價硼替佐米用于多發性骨髓瘤治療的臨床安全性、有效性、經濟性、創新性、適宜性和可及性。方法：通過各級來源證據對指標進行整合分析。結果：納入6篇meta分析和5篇藥物經濟學研究文章，采用硼替佐米方案治療多發性骨髓瘤的總緩解率優于對照組，不良反應發生率為64.06%，血小板減少和外周神經病變發生率較高。硼替佐米存儲要求低、產能充足、部分廠家產品居民可負擔性較好，但創新數據不足。結論：硼替佐米安全性、有效性明確，適宜性、可及性較好，部分方案成本效益較好。

關鍵詞 硼替佐米 臨床綜合評價 多發性骨髓瘤

中圖分類號：R979.19； R733.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）01-0033-06

引用本文 伊佳， 徐德鐸， 侯幸赟， 等. 硼替佐米治療多發性骨髓瘤的臨床綜合評價[J]. 上海醫藥， 2024， 45（1）： 33-38.

Clinical comprehensive evaluation of bortezomib in the treatment of multiple myeloma

YI Jia， XU Deduo， HOU Xingyun， WANG Zhipeng， TAO Xia

（Department of Pharmacy， Shanghai Changzheng Hospital affiliated to Naval Military Medical University， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Objective： To comprehensively evaluate the clinical safety， efficacy， economy， innovation， suitability and accessibility of bortezomib for the treatment of multiple myeloma. Methods： The indicators were analyzed in an integrated manner through evidence from all levels of sources. Results： Six systematic reviews/mata-analysis and 5 pharmacoeconomic studies were enrolled. The overall response rate in multiple myeloma patients treated with bortezomib were better than without， the incidence of adverse drug reaction was 64.06%， but the incidence of thrombocytopenia and peripheral neuropathy was higher. This study showed that bortezomib was convenient for storage with sufficient production capacity， and some products were good affordable， but lacked innovation data. Conclusion： Bortezomib is safe and effective， with good suitability and accessibility and some schemes are cost-effective.

KEY WORDS bortezomib； clinical comprehensive evaluation； multiple myeloma

硼替佐米通過抑制26S蛋白酶活性達到治療多發性骨髓瘤的作用[1]，本研究擬對硼替佐米開展臨床綜合評價，以期為臨床用藥提供參考依據。

1 資料與方法

本研究數據來源為中國知網、維普、中國生物醫學文獻庫、PubMed、EMBASE、Cochrane Library 等數據庫。檢索時間為建庫至2022年12月31日。納入標準：①全文發表、進行meta分析和系統評價的文獻，語言限定為中文或英文。②研究對象為診斷為多發性骨髓瘤患者。③觀察組為硼替佐米+其他藥物，對照組為無硼替佐米的相同背景藥物。④結局指標包括總生存期、無進展生存期、中位生存期、嚴重不良事件。⑤研究設計包括隨機對照試驗、meta分析、經濟學研究。文獻排除標準：①對照組為不同背景藥物；②非隨機對照實驗；③非同行評議發表；④有較大方法學缺陷；⑤基于動物模型的應用試驗研究；⑥未進行分組及發表、未設立對照的臨床研究及隨機對照實驗。本研究使用AMSTAR 2方法學質量評價工具[2]，對納入文獻進行評價。

2 結果

2.1 文件檢索結果

初次檢索得英文文獻449篇、中文文獻2 526篇，通過對文獻題目和文摘的初篩，剔除綜述、理論探討、經驗總結等不符合本研究的文獻類型，得文獻25篇；閱讀全文，剔除內容不適及無法提取效應指標值的文獻，最終納入符合標準的文獻6篇（圖1）[3-8]。采用JADAD量表[9]評估研究質量，所納入的全部為高質量文獻（表1）。

2.2 有效性

2.2.1 說明書

中國國家藥品監督管理局（NMPA）、美國食品藥品管理局（FDA）和歐盟藥監局（EMA）等說明書均將硼替佐米列為治療多發性骨髓瘤的藥物，且具有有效性，應視患者所處治療階段予以選擇。

2.2.2 臨床有效性評價meta分析結果

6項研究均報道了含硼替佐米方案組與非硼替佐米方案治療多發性骨髓瘤的客觀緩解率、完全緩解率、部分緩解率等，結果顯示，觀察組的客觀緩解率（圖2）、完全緩解率（圖3）和部分緩解率（圖4）均優于對照組。

2.3 安全性

2.3.1 說明書及警戒

硼替佐米應對硼替佐米、硼或甘露醇過敏者禁用，18歲以下兒童用藥的安全有效性尚未確立，其不良反應一般集中在周圍神經病變、漿細胞骨髓瘤、腹瀉、肺炎、血小板減少等，嚴重者可致治療終止或死亡。

2.3.2 臨床安全性評價分析結果

6項隨機對照試驗研究中的嚴重不良反應進行匯總（表2），觀察組和對照組的不良反應事件發生率分別為64.06%和61.91%。觀察組血小板減少發生率顯著高于對照組（OR=1.48，95% CI：1.11～1.97，P=0.03），貧血的發生率顯著低于對照組（OR=0.67，95% CI：0.84～0.95，P=0.03），外周神經病發生風險是對照組的5.21倍（95% CI：3.33～8.17，P=0.02）。

2.4 經濟性

2.4.1 評價證據

初次檢索硼替佐米治療多發性骨髓瘤的相關經濟學研究157篇，其中89篇文獻涉及成本-效果分析，10篇文獻涉及成本-效用分析，4篇文獻涉及成本-效益分析，10篇文獻涉及預算影響分析。以上文章通過閱讀摘要初篩獲得文獻34篇，閱讀全文后剔除內容不適及無法提取效應指標值的文獻28篇，最終納入符合標準的文獻5篇（圖5），經濟學文獻基本特征見表3。

2.4.2 經濟性評價結果

根據納入的經濟學文獻結果可知，硼替佐米+多柔比星+地塞米松（VAD）、硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松（VCD）和硼替佐米+來那度胺+地塞米松（VRD）方案相比，治療4療程后總有效率相當，不良反應有一定差異；硼替佐米+地塞米松（VD）在與伊沙佐米+來那度胺+地塞米松（IRD）及來那度胺+地塞米松（RD）相比時，成本-效用分析結果占優勢，對于不能耐受硼替佐米或一線硼替佐米耐藥的患者，RD是經濟有效的選擇；成本效果分析顯示，在1年或10年時間成本內RD方案結果占有優勢，但是在20年模擬模型中，硼替佐米（B）或地塞米松（D）可能獲得更高的成本收益比；與RD比，VTD對于可移植的新診斷多發性骨髓瘤患者成本效益更占優勢；但部分研究認為RD較VTD或達雷托尤+來那度胺+地塞米松（D-Rd）都更有成本效益優勢。

2.5 創新性、適宜性、可及性調研結果

2.5.1 創新性評價

硼替佐米為美國千年公司研發的首個蛋白酶抑制劑類藥物[15]，2012年初始上市劑型為皮下給藥注射劑[16]。目前在中國大陸有461項相關專利授權，5項實用新型專利和5項外觀專利；在中國臺灣和香港各有3項和1項相關專利授權。盡管多發性骨髓瘤好發于老年患者，但也有少量報道其可用于兒童[17]，也不局限于僅用于多發性骨髓瘤[18]。

2.5.2 適宜性評價

注射用硼替佐米的標簽清楚明確、信息齊全、文字清晰易辨，便于醫療轉運和護士和醫生操作使用；藥品說明書用語專業、表述準確、內容全面，有利于減少用藥錯誤，提高用藥安全；儲存條件為避光，不超過30 ℃保存，較易達到穩定保存條件。

硼替佐米目前的質量標準為國家藥品監督管理局頒布的國家藥品標準ybh12382020，該藥為注射制劑，與其他抗腫瘤口服常釋劑型藥物相比其使用場景相對較窄、依從性較低。

2.5.3 可及性評價

1）可獲得性評價 注射用硼替佐米進口制劑于2005年由中國藥品監督管理局批準在中國使用；國產制劑廠家包括江蘇豪森、正大天晴、齊魯制藥、蘇州特瑞、海正藥業、石藥集團等，供應范圍較大。

2）可負擔性評價 2022年上海常住居民的年人均可支配收入為79 610元[19]。本研究參考文獻[20]，以居民年收入代替日薪進行計算，即通過使用硼替佐米的一段時間內治療費用相當于我國城鎮或農村居民該時間段內可支配收入的倍數來衡量可負擔性，并設定該倍數≤1時代表該藥品可負擔。計算公式為：可負擔性=限定日劑量×單位劑量價格×治療期/居民治療期內人均可支配收入。限定日劑量因硼替佐米為高度個性化的使用藥物、擁有廣泛的劑量范圍，故此WHO無推薦劑量。按說明書推薦1.3 mg/m2，人均體表面積為1.6 m2，硼替佐米成人人均用藥為2.08 mg，因醫療計費中不足1支按整支計價，且硼替佐米多數規格為3.5 mg，按劑量計算無法反應實際費用支出，所以本文中改良公式為：硼替佐米可負擔性=單療程用量（支）×單價/居民單療程內人均可支配收入。部分廠家硼替佐米可負擔性結果如表4所示。

3 討論

本研究結果顯示，雖然硼替佐米單藥價格較高，但能提高治療效果，因此經濟條件允許時，選擇含硼替佐米方案可能會有更優的成本效益；在創新性方面，硼替佐米在大陸及港澳臺地區均有相關專利授權，但特殊人群用藥范圍還需進一步研究；在適宜性方面，硼替佐米儲存條件要求不高，便于使用，與當前的分級診療體系相適宜的前提下，可以在基層醫療機構續方使用；國內有多家藥廠生產的硼替佐米上市，部分國產硼替佐米對上海居民可負擔性評價結果較好，在醫保報銷政策和國家集采政策支持下能夠有效降低患者家庭經濟負擔。本研究有一定的局限性，硼替佐米聯合方案的經濟學研究需要更多的數據支持，產品創新性的數據不足，證據收集還需進一步完善。

本研究從多維度對硼替佐米對多發性骨髓瘤的治療進行臨床綜合評價，運用多學科工具，研究方法科學規范，研究結果較為可靠，可為國家藥物政策完善、醫療保險政策完善、醫療機構臨床合理用藥及藥品目錄遴選提供參考依據。

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