抑郁癥性睡眠障礙的機制及治療

傅希雅 郭琪

摘 要 抑郁癥是一種高發病率、高致殘率、高死亡率、嚴重影響人類生存質量的精神疾病。睡眠障礙不僅僅只是抑郁癥的伴隨癥狀，還是抑郁癥的先兆表現，更是抑郁癥治療后的殘余癥狀，可以用來預測抑郁癥發生和判斷其預后。本文從炎癥反應、晝夜節律和神經遞質通道等方面對抑郁癥與睡眠障礙的發生機制，以及對抑郁性睡眠障礙的藥物、心理、運動等常用治療方法進行綜述，旨在為其預防和治療提供參考依據。

關鍵詞 抑郁癥 睡眠障礙 機制 治療

中圖分類號：R749.79 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）01-0055-05

引用本文 傅希雅， 郭琪. 抑郁癥性睡眠障礙的機制及治療[J]. 上海醫藥， 2024， 45（1）： 55-59.

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81372118）；上海市青年科技英才揚帆計劃項目（20YF141820）

Mechanism and treatment of depressive sleep disorder

FU Xiya1，2， GUO Qi1

（1. Department of Rehabilitation Medicine， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China；

2. Department of Sport Rehabilitation， Shanghai University of Sport， Shanghai 200438， China）

ABSTRACT Depression is a mental illness with high morbidity， high disability rate， high mortality rate and has serious impact on the quality of human life. Sleep disorders are not only a symptom of depression， but also a precursor manifestation of depression and a residual symptom after depression treatment， which can be used to predict the occurrence and prognosis of depression. This article reviews the mechanism of depression and sleep disorders and the treatment of depressive sleep disorders from the aspects of inflammatory response， circadian rhythm and neurotransmitter pathways so as to provide reference for its prevention and treatment.

KEY WORDS depression； sleep disorder； mechanism； treatment

世界衛生組織最新發布的關于抑郁癥和其他常見精神疾病報告表示，2005—2015年，全球抑郁癥患者的人口比例增加了18.4%，占全球人口的4.4%，即約有3.22億的人口患有抑郁癥[1]。到2030年，該病將成為全球最大的疾病負擔之一[2]。約90%的患者存在睡眠障礙（如失眠、嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停等），人們普遍認為在抑郁癥得到治療后，睡眠問題就可以得到解決，但睡眠問題是抑郁癥患者最常見的殘余癥狀[3]。伴有睡眠障礙的抑郁癥患者可能癥狀更嚴重、治療更困難。有研究證明，睡眠障礙先于抑郁癥發生，可以作為抑郁癥的獨立預測因素[3]。這表明，如果在抑郁癥發生之前正確治療睡眠障礙可能會阻止抑郁癥的發生。因此，本文對抑郁癥與睡眠障礙之間的可能機制以及抑郁性睡眠障礙的治療方法進行闡述，旨在為預防和治療疾病提供幫助。

1 抑郁癥與睡眠障礙的潛在機制

1.1 炎癥反應

研究發現，睡眠不只是一種健康問題，還是增加炎癥疾病的獨立危險因素，睡眠不足時，機體中C-反應蛋白（C-reaction protein， CRP）、腫瘤壞死因子、白介素-6（interleukin-6， IL-6）等炎癥因子表達增加；同時，炎癥與抑郁癥的發生有關，甚至抑郁癥與炎癥的雙向促進關系對患者的健康構成更大威脅[4]。睡眠不足可以通過作用于轉錄調控途徑核因子κB來增加IL-6和CRP的表達，從而影響細胞炎癥的結局[3]。此外，睡眠不足還可以通過誘導下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統來影響機體的炎癥反應[5]；炎癥因子也通過影響5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）和多巴胺（dopamine， DA）的合成及活性來增加抑郁癥發生的可能[6]。因此，睡眠障礙可能是通過炎癥反應與抑郁癥發生關聯。

1.2 晝夜節律

在睡眠過程中，人體依賴晝夜節律來調節睡眠結構、睡眠-覺醒周期以及褪黑素等關鍵激素的分泌[7]。晝夜節律、睡眠-覺醒周期和激素（如褪黑素、皮質醇）的分泌會隨著年齡的增長而發生改變，但是這些改變不只發生在健康人群的衰老過程中，患有情感障礙的人變化更加明顯[8]。晝夜節律的內源性途徑由時鐘基因轉錄和翻譯的正負反饋環路共同調節。時鐘基因的單核苷酸多樣性突變被認為與抑郁癥相關[9]。同時，睡眠障礙晝夜節律紊亂會引起應激反應，介導下丘腦-垂體-腎上腺軸，使皮質醇釋放增加[10]；晝夜節律紊亂同樣會影響單胺類神經遞質（5-HT、DA）的轉導，從而影響抑郁癥的發生[11]。因此，晝夜節律受損可能與睡眠障礙和抑郁癥的發生有關。研究證明，長期暴露在夜間燈光下的人被擾亂睡眠-覺醒周期的動態平衡和晝夜節律，抑郁癥狀或者自殺行為的風險顯著增加[12-14]。跨越時區長途旅行的時差反應和社會時差（生物內部和社會外部時間不一致的現象，如輪班工作）同樣會擾亂晝夜節律，使日常生活受到影響，加重現有的情感障礙癥狀[15]。有關晝夜節律的方法或藥物可能對臨床的抑郁癥和睡眠障礙的治療有效果。

1.3 神經遞質通道

大多數抑郁癥發生都與睡眠結構發生改變有關，通常表現為包括快速眼動（rapid eye movement， REM）睡眠的抑制解除、睡眠連續性中斷、慢波睡眠減少。睡眠的發生與單胺類神經遞質（5-HT、DA、去甲腎上腺素）、膽堿的釋放減少有關，即是膽堿能神經元和單胺能神經元共同調節的結果[16]。此外，5-HT系統和DA系統在獎賞相關行為中扮演了重要角色，抑郁癥患者通常發生了這2個神經調節系統的變化[17]。基于此，抗抑郁藥的作用機制大多都是通過作用于單胺類神經遞質的表達途徑來治療患者的抑郁癥狀，如單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs）和5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors， SNRIs）等藥物；但是部分抗抑郁藥物會破壞睡眠結構。然而，與許多其他抗抑郁藥相比，安非他酮治療抑郁癥的研究中患者REM睡眠并未受到抑制，延長了REM睡眠的潛伏期和總密度。因此，抑制REM不是抗抑郁藥物抗抑郁作用的唯一機制。這表明，睡眠和抑郁癥之間可能有2條甚至更多的調節通道。

2 抑郁性睡眠障礙的治療

2.1 藥物治療

睡眠障礙在抑郁癥患者中很常見，伴有睡眠障礙的抑郁癥患者相比無睡眠障礙的抑郁癥患者癥狀更嚴重，治療更有難度。抗抑郁藥物可能有治療睡眠障礙的療效，臨床上常用抗抑郁藥治療睡眠障礙，具有鎮靜作用的抗抑郁藥物（如多慮平、米氮平、丙咪嗪、阿米替平等）可用于治療睡眠障礙[18-19]，小劑量的具有鎮靜作用的抗抑郁藥在老年抑郁癥伴失眠患者中被推薦使用[20]。但是，單胺氧化酶抑制劑、SSRIs、SNRIs中大多藥物都會使睡眠中斷從而誘發或者加重睡眠障礙[18]；催眠藥也會加重抑郁癥患者的自殺風險[21]。研究證明，選擇性orexin-2拮抗劑seltorexant可使重度抑郁障礙（major depressive disorder， MDD）患者過度覺醒正常化、延長睡眠時間、提高睡眠效率，相比苯妥拉明在短時間內（10 d）更明顯改善抑郁癥狀[22]。盡管抗抑郁藥臨床常用在睡眠障礙，但沒有任何一種抗抑郁藥物被明確治療失眠癥的適應證[23]，只有多慮平被美國FDA批準用來治療睡眠維持障礙[19]。一項唑吡坦或安慰劑聯合SSRIs治療MDD、失眠和自殺意念患者的隨機對照試驗表明，抗抑郁藥聯合常規催眠藥可能對有自殺意念伴失眠的MDD患者有益[24]。另外，褪黑素在臨床中常用于治療睡眠障礙，也有多項研究證明褪黑素可用作抑郁癥伴失眠癥的輔助治療，但是卻沒有證據可以證明褪黑素能夠改善情緒障礙[25-26]。

除以上藥物之外，一項對比安慰劑與標準抑郁藥佐劑ω-3多不飽和脂肪酸對MDD的療效的隨機對照試驗表明，佐劑可以明顯改善MDD的焦慮、睡眠，尤其對情緒改善有良好效果[27]。一項富馬酸喹硫平緩釋片單藥與安慰劑對比治療老年MDD患者療效的隨機對照試驗表明，喹硫平可以明顯改善老年抑郁癥的癥狀、生活質量和疼痛，尤其是伴有睡眠障礙的患者[28]。近年來，藥物治療方面取得了很大進步，目前仍在研究治療可以明確用于治療抑郁性睡眠障礙的一線藥物。

2.2 心理療法

認知行為療法（cognitive behavior therapy， CBT）是治療抑郁癥應用最廣泛的心理療法，同時也是治療失眠效果顯著的非藥物療法[29]。失眠認知行為療法（cognitive behavioural therapy for insomnia， CBT-I）似乎在治療抑郁性睡眠障礙方面有很好的效果，可能是通過改善患者失眠來改善患者的抑郁癥狀；也可能是通過改善患者的反復消極思維（一種可能維持或加重失眠癥狀的認知模型，同時也是抑郁癥的先兆癥狀）達到治療效果[30]；在藥物治療效果不佳時可以考慮應用CBT-I[31]。一項關于老年人失眠患者非藥物治療的meta分析指出，CBT聯合苯二氮？類藥物或針灸，優于CBT、針灸、苯二氮？類藥物等單一療法[32]。在一項對比CBT-I與放松訓練治療抑郁伴失眠癥狀的效果的隨機對照試驗中，2種方案在睡眠改善方面的效果相當；但CBT-I對改善睡眠-覺醒、入睡潛伏期的效果更加明顯[33]。此外，經過CBT治療的患者后續可能需要更少的失眠治療或藥物治療[34]。在無法獲得面對面CBT-I治療（如距離太遠、費用過高）的情況下，自助CBT-I或者數字化交付的CBT-I可以作為一種治療方案[31， 35-36]。此外，人際和社會節律療法也可考慮應用于抑郁癥的急性治療，對于伴睡眠障礙的患者可以聯合健康的睡眠行為作為治療方案[26]。由上得出，心理療法對抑郁癥伴睡眠障礙的患者來說有良好的治療效果。

2.3 運動療法

運動可能是改善睡眠的一種有效的非藥物干預措施。一項meta分析指出，有中等質量證據證明在657名乳腺癌睡眠障礙者中瑜伽相對無治療有較好的改善效果；但在496名乳腺癌患者中瑜伽對改善抑郁癥無明顯效果[37]。一項太極拳對老年人睡眠影響的隨機對照試驗表明，每周3次，每次1 h，持續24周的太極拳對睡眠潛伏期、睡眠效率睡眠質量、睡眠時間都有明顯改善[38]。針對沒有睡眠問題的社區老年人，持續3個月，每周至少200 min超過最大心率50%的輕度有氧運動被證明對睡眠質量改善有影響，但與基線睡眠情況無關，可能效果較小[39]。抗阻運動對于睡眠各方面都有改善，尤其對睡眠質量明顯改善；但聯合有氧運動效果更加明顯[40]。同時對于患有精神障礙（如抑郁癥、焦慮癥）的患者，運動也有重要的治療作用。12周每周進行高強度或者低強度運動可改善非緩解性MDD患者自我報告的睡眠質量，但無改善抑郁癥狀的作用[41]。但有研究指出，高強度有氧運動15 min后抑郁癥患者的積極情緒、幸福感都有改善，3 h后仍有改善效果，這表明高強度有氧運動對抑郁癥的急性發作有明顯影響[42]。一項隨機對照試驗證明，每周3次，每次20 min連續有氧訓練或者每周3次，每次25組30 s高強度短跑間歇訓練均對MDD的癥狀改善有良好影響[43]。這些結果證明，運動療法可以作為抑郁性睡眠障礙患者的非藥物治療，但是具體的運動強度仍需要進一步研究。

2.4 其他治療

除了常見的藥物及心理治療，還有一些療法可以作為輔助或者單一療法來改善患者的抑郁及睡眠癥狀。一項隨機對照試驗證明持續6周，每天15 min直至遞增為60 min的強白光（7 000 lux）治療或者暗紅光（50 lux）安慰劑治療在4～6周時均能改善中度抑郁癥患者的睡眠質量，但強光治療對抑郁癥狀的改善更明顯[44]。針灸療法也被考慮用于治療抑郁癥，有meta分析指出針灸治療的有效率高于藥物治療，可有效改善抑郁癥相關的失眠和抑郁程度[45]。睡眠剝奪是一種快速有效的計時療法，對部分抑郁癥患者數小時即可起到抗抑郁作用；但在患者恢復正常的睡眠節律后，抗抑郁作用在短時間明顯減弱；為了獲得更持久的抗抑郁效果，通常結合藥物、光療法或者反復進行睡眠剝奪來作為治療方案[26， 46]。一項睡眠剝奪聯合光療法的臨床試驗指出，聯合治療對MDD有很好的治療效果，甚至對于難治性抑郁癥也可以維持數周的快速治療效果[22]。總而言之，以上療法可以被考慮作為治療抑郁性伴睡眠障礙的治療方法。

3 結語

抑郁癥狀和睡眠障礙之間的聯系是復雜的，睡眠障礙不僅是抑郁癥的共病，而且是一種前驅癥狀，可以預測抑郁癥的發生和轉歸。因此，為了更好地預防和治療抑郁癥，建議患者和醫生共同關注睡眠在抑郁發展中的作用。本文介紹了兩者之間可能的作用機制以及抑郁性睡眠障礙現有的治療策略。抗抑郁藥物對抑郁性睡眠障礙都有一定的療效，但是部分抗抑郁藥物會加重睡眠障礙；臨床工作需要新藥以及替代療法，如CBT、睡眠剝奪、增加運動鍛煉等可以作為非藥物治療方案。為了更好地指導臨床治療，抑郁癥與睡眠障礙的復雜關系還需要更多的隨機對照試驗和臨床觀察來發現可能的機制和治療方法。

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