傳統(tǒng)免疫抑制劑藥品說明書妊娠期及哺乳期用藥信息標注情況分析*

謝洪梅，錢火連，陳秋娟，王 強

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院，重慶 400037）

流行病學研究顯示，育齡期女性患類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等自身免疫性疾病的風險較高［1］。目前的治療主要依賴以免疫抑制劑為主的藥物治療方案。相對于2000 年后出現(xiàn)的靶向性免疫調(diào)節(jié)藥物（生物制劑和小分子靶向信號通路抑制劑），傳統(tǒng)免疫抑制劑臨床疾病范圍廣，且作用機制、效果和藥品不良反應(yīng)的臨床經(jīng)驗和研究報道均較充分［2］。對于合并自身免疫性疾病的妊娠期、哺乳期女性，藥物治療方案應(yīng)充分考慮控制疾病，同時盡量少用或不用可能增加母胎風險和經(jīng)乳汁分泌的藥物。多數(shù)國家采用藥物分級制度（分ABCDX 5個等級）規(guī)避一些非必須用藥的風險，但美國食品和藥物管理局（FDA）認為該種分類過于簡單，無法準確傳遞胎兒風險程度的差異，可能導致不明智的臨床決策［3］?；诖?，本研究中對我國可獲取的傳統(tǒng)免疫抑制劑藥品說明書中“妊娠期用藥”“哺乳期用藥”信息的標注情況進行整理與分析，以為保障妊娠期及哺乳期女性用藥安全提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)脈通官方網(wǎng)站（https：//www.medlive.cn/），收集在“用藥參考”項下收錄的所有免疫抑制劑［包括口服劑型（如片劑、分散片、膠囊、溶液、口服液）和注射劑型（如注射液、粉針劑）］的藥品說明書（網(wǎng)頁版），排除其中已停止上市或起局部作用（如地塞米松口腔貼片、地塞米松乳膏、潑尼松龍滴眼液等）的制劑，臨床研究證據(jù)較少的抗體類生物制劑（如巴利昔單抗、抗人T 淋巴細胞兔免疫球蛋白等），以及無成人適應(yīng)證的藥品（如羥甲基淀粉鈉）。再通過藥智數(shù)據(jù)（網(wǎng)頁版）、用藥助手手機軟件及相應(yīng)藥品紙質(zhì)藥品說明書逐一核實后，提取和整理每個藥品的規(guī)格、“妊娠期用藥”及“哺乳期用藥”項下的用藥標注信息，檢索時間為2022 年10月31日。

1.2 方法

參照原國家食品藥品監(jiān)督管理局《化學藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細則》［4］，從4 個方面對藥品說明書中涉及妊娠期及哺乳期女性用藥信息的內(nèi)容進行整理與分析：1）“妊娠期及哺乳期用藥”項標注分有和無分別統(tǒng)計；2）按文獻［5］進一步將有用藥標注藥品說明書的用藥指導意見分為無（包括意見尚不明確、意見缺失、臨床資料無或有限）和有（包括禁用、忌用、避免使用、不宜使用、不得使用、不應(yīng)使用、慎用、權(quán)衡利弊、需調(diào)整劑量、避免大劑量使用、不應(yīng)哺乳、停止哺乳、咨詢醫(yī)師）；3）比較同品種不同劑型、不同生產(chǎn)廠家藥品說明書中“妊娠期用藥”及“哺乳期用藥”項標注內(nèi)容；4）同品種藥品的藥品說明書中部分用藥指導信息不一致時，查閱資料給出的推薦意見及文獻依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 標注情況和用藥指導意見

共收集到藥品說明書123 份，其中“妊娠期用藥”“哺乳期用藥”項標注情況見表1。結(jié)果顯示，100份藥品說明書中有“妊娠期用藥”項標注（81.30%），其中95 份有用藥指導意見（77.24%）；96 份藥品說明書中有“哺乳期用藥”項標注（78.05%），其中93 份有用藥指導意見（75.61%）。在有用藥指導意見的說明書中，有8 份未列出用藥相關(guān)實驗數(shù)據(jù)和臨床研究，指導意見標注為“使用時調(diào)整劑量”“咨詢醫(yī)師”，不能為臨床用藥提供有效的證據(jù)支持。對于哺乳期女性用藥，藥品說明書的指導意見多為不得使用或停止哺乳，并未標注出藥物是否經(jīng)乳汁分泌，以及停藥后是否可立即哺乳、多長時間可再次哺乳等。詳見表2。表2 中，“禁忌”“慎用”“調(diào)整”分別表示禁用、忌用或妊娠初期禁用、不應(yīng)使用；權(quán)衡利弊、慎用、告知風險；使用時由醫(yī)師調(diào)整劑量、咨詢醫(yī)師。

表2 藥品說明書中用藥指導意見標注情況［份（%）］Tab.2 Labeling of medication guidance in drug instructions［instruction（%）］

2.2 “妊娠期用藥”項推薦意見不一致情況

氟尿嘧啶（9份）、環(huán)孢素（9份）、羥基脲（3份）、他克莫司（5 份）的不同劑型、不同生產(chǎn)廠家藥品說明書中“妊娠期用藥”項用藥指導意見存在差異（見表3）。其中環(huán)孢素的藥品說明書標注禁用、不應(yīng)使用、權(quán)衡利弊后使用的原因分別為可引起妊娠期移植患者早產(chǎn)風險增加且用藥經(jīng)驗有限，缺少足夠的相關(guān)數(shù)據(jù)且藥物中含有一定量乙醇，動物生殖研究顯示該藥物無致畸作用但缺乏充分對照研究。26份藥品說明書中“哺乳期用藥”項推薦意見一致，均標注為哺乳期不應(yīng)使用或應(yīng)停用。

表3 藥品說明書中用藥指導意見不一致情況（份，n=26）Tab.3 Inconsistent medication guidance in drug instructions（instruction，n=26）

2.3 部分藥物相關(guān)推薦意見及依據(jù)

環(huán)孢素、他克莫司用于妊娠期及哺乳期女性時藥品說明書均僅在某些情況下推薦使用或不應(yīng)使用，但由表3 可知，兩藥對兩類婦女使用指導意見不一致，文獻依據(jù)見表4。研究表明，妊娠期使用最低有效劑量的環(huán)孢素不會增加胎兒先天畸形的發(fā)生，用藥期間需密切監(jiān)測妊娠期女性的血壓和腎功能，以及胎兒的情況。而環(huán)孢素在母乳中的濃度差異較大，可能與母乳中的脂肪含量不同有關(guān)，但目前尚未發(fā)現(xiàn)對乳兒存在免疫抑制或生長發(fā)育的嚴重不良影響，因此，推薦妊娠期、哺乳期女性可使用環(huán)孢素治療［6-8］。根據(jù)文獻，整個妊娠期使用最低有效劑量他克莫司相對安全。他克莫司雖經(jīng)母乳排泄，但母乳中其含量僅占母體劑量的1%，而到達新生兒的比例更低，治療期間仍可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。

表4 藥物推薦意見的文獻依據(jù)Tab.4 Literature bases of drug recommendations

3 討論

3.1 “妊娠期用藥”“哺乳期用藥”項標注情況欠佳

藥品說明書是具有法律效力的文件，是指導醫(yī)護人員、藥學技術(shù)人員和患者正確使用藥品的主要參考依據(jù)。因此，其中關(guān)于妊娠期、哺乳期用藥標注情況對指導臨床合理用藥和患者用藥安全具有重要指導意義。本研究結(jié)果顯示，約20%的免疫抑制類藥品說明書中“妊娠期用藥”“哺乳期用藥”項標注缺失，高于抗心律失常藥品說明書中的8.11%和20.72%［5］。FDA 依據(jù)動物實驗和臨床研究中藥物對胚胎和胎兒的影響而提出的妊娠期用藥分類方法［9］在全球得到了廣泛應(yīng)用，但其信息相對簡單，在臨床中仍存在被錯誤理解和使用的風險。2014 年，F(xiàn)DA 頒布了關(guān)于妊娠期和哺乳期用藥標簽的規(guī)則，要求在標簽中包含妊娠期、哺乳期和男女生殖可能性等方面的內(nèi)容，同時“妊娠期”“哺乳期”還需包括風險概述、臨床考慮和數(shù)據(jù)等內(nèi)容［10］。用藥標簽的改進，有助于醫(yī)師為妊娠期和哺乳期女性用藥風險和獲益作出決策，更好地滿足該類特殊人群的用藥需求［11］。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡可能收集妊娠期及哺乳期用藥的完整信息，如藥物是否通過乳汁分泌，以及動物實驗或人類臨床使用數(shù)據(jù)等，為臨床用藥選擇提供依據(jù)。目前，我國的藥品說明書規(guī)范細則仍停留于2006年，要求著重說明該藥品對妊娠、分娩及哺乳期母嬰的影響，并寫明可否應(yīng)用本品及用藥注意事項，對妊娠期、哺乳期女性用藥信息標注的規(guī)定還欠明確、統(tǒng)一，缺乏強制性手段要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書進行修訂。建議藥品監(jiān)督管理部門盡快完善相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)范細則，督促藥品說明書標注不完整的企業(yè)盡快完善相關(guān)信息，同時要求生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書的準確性、完整性負責，統(tǒng)一有關(guān)妊娠期、哺乳期女性用藥信息的標注位置；此外，醫(yī)療機構(gòu)藥學部門應(yīng)建立本機構(gòu)所使用藥物的安全信息，對妊娠期和哺乳期女性用藥安全信息給予特別關(guān)注，對此類人群的特殊用藥方案經(jīng)醫(yī)院藥物治療和藥事管理委員會討論備案，做好患者知情工作［12］。

3.2 “妊娠期用藥”項信息因劑型及更新時間而異

本研究中發(fā)現(xiàn)，氟尿嘧啶、環(huán)孢素、羥基脲和他克莫司出現(xiàn)同品種不同廠家和劑型藥品說明書中“妊娠期用藥”項指導信息不一致的情況。其中，氟尿嘧啶、羥基脲的不一致表述為妊娠期禁用或妊娠初期3 個月禁用，這些信息不利于臨床用藥決策，也給患者帶來用藥顧慮。對于環(huán)孢素和他克莫司，多數(shù)指南、專家共識推薦在妊娠期女性中可謹慎使用［6-18，13］。FDA 發(fā)布的相關(guān)藥品說明書顯示，目前尚未有充分、有效的研究證實妊娠期女性使用環(huán)孢素的相關(guān)風險，但動物實驗研究顯示，在臨床劑量下環(huán)孢素不會產(chǎn)生致畸作用；妊娠期使用他克莫司可能增加早產(chǎn)、低體質(zhì)量新生兒的出生風險，需引起注意，與指南意見一致。造成以上差異的原因考慮如下：1）同種藥物不同劑型制劑中所用輔料有差異，從而影響藥物的理化性質(zhì)，最終影響藥品的安全性和有效性［14］；2）不同廠家的藥品上市時間不同，參考了不同來源的文獻及資料，造成了藥品說明書中妊娠期用藥信息不一致；3）國內(nèi)的藥品說明書滯后于指南現(xiàn)象較普遍，而FDA 發(fā)布的藥品說明書更新較快，提供了更多動物實驗和臨床研究的數(shù)據(jù)支持。針對藥品說明書的信息差異性，有研究提出建立藥品說明書信息差異程序，形成結(jié)構(gòu)化的藥品說明書庫，以幫助監(jiān)管人員及時發(fā)現(xiàn)，督促企業(yè)盡快完善藥品說明書［15］。此外，妊娠期/ 哺乳期作為特殊用藥人群，其用藥的臨床前研究和上市后藥品再評價工作具有一定難度，給藥品說明書的準確編撰造成了一定困難。對此，中國藥學會建議針對妊娠期用藥進行登記，參與建立妊娠期用藥評價體系，進一步積累相關(guān)臨床用藥經(jīng)驗，改善妊娠期用藥策略，保障妊娠期/哺乳期的用藥安全［16］。

3.3 哺乳期用藥指導信息有待更新

目前，國內(nèi)外已有大量關(guān)于免疫抑制劑在哺乳期患者中的應(yīng)用研究，并取得了一定進展，為臨床診治提供了可靠依據(jù)。研究并未發(fā)現(xiàn)他克莫司、環(huán)孢素對乳兒存在免疫抑制或生長發(fā)育的嚴重不良影響，兩者均為哺乳期可推薦使用的藥物［6-8］。但某些廠家為了規(guī)避風險，對哺乳期用藥的使用標識簡單標注為“不應(yīng)哺乳”或“停止用藥”，而不給出詳實的數(shù)據(jù)或依據(jù)。這與徐樂加等［17］的研究結(jié)果一致。2003年，世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國兒童基金會聯(lián)合發(fā)布嬰幼兒喂養(yǎng)全球戰(zhàn)略，推崇母乳喂養(yǎng)，對母兒健康、家庭經(jīng)濟均積極有益。故哺乳期用藥既要考慮到疾病本身，同時也要兼顧母嬰安全及母乳喂養(yǎng)兒發(fā)育健康。藥品說明書的滯后會給臨床醫(yī)師實施治療和患者用藥帶來很大困擾。建議藥品生產(chǎn)廠家提高主體責任意識，及時關(guān)注相關(guān)指南和追蹤最新循證醫(yī)學證據(jù)，積極研究藥品說明書修訂方案。由于藥品生產(chǎn)和庫存周轉(zhuǎn)周期，藥品說明書的修訂更新常需數(shù)月甚至數(shù)年才能完成，因此導致了藥品說明書更新滯后［18］。對此，可參考國外的一些機構(gòu)采取電子藥品說明書，規(guī)范和鼓勵電子藥品說明書的探索和試點，可極大地提升修訂更新和傳遞的速度［19-20］。

3.4 小結(jié)

近年來，國家藥品集中帶量采購和仿制藥一致性評價工作的開展，推動了我國醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展，極大降低了患者的用藥成本，但未強制企業(yè)修訂藥品說明書。妊娠期、哺乳期女性臨床使用傳統(tǒng)免疫抑制劑多參照指南、專家共識等，憑經(jīng)驗用藥甚至超藥品說明書用藥，極易發(fā)生用藥安全隱患和醫(yī)患糾紛。傳統(tǒng)免疫抑制劑的藥品說明書標注內(nèi)容存在“妊娠期用藥”“哺乳期用藥”項信息缺失、指導意見不明確、部分藥物說明書標注內(nèi)容不一致、修改更新滯后等問題，應(yīng)引起藥品監(jiān)督管理部門、藥品生產(chǎn)企業(yè)的重視。希望加強對藥品說明書的管理，進一步規(guī)范藥品說明書中妊娠期及哺乳期女性信息標注內(nèi)容。同時，各醫(yī)療機構(gòu)需加強超藥品說明書用藥管理，規(guī)范用藥行為，保障患者及醫(yī)師的權(quán)益。臨床藥師應(yīng)對超說明書用藥開展藥物監(jiān)測，對用藥療效和不良反應(yīng)進行分析、評價，定期總結(jié)上報醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會，確保患者用藥安全有效。