肌萎縮側(cè)索硬化癥個(gè)案處方用藥規(guī)律挖掘*

滕羽鷗，朱 順，李 婷，倪敬年，魏明清，時(shí) 晶

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）以逐漸加重的肌肉無(wú)力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及錐體束損害為主要表現(xiàn)，是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病中最常見(jiàn)的類型［1］。50%的患者平均存活時(shí)間為2.5 年，5 年存活率為20%，10 年存活率為10%［2］。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)ALS的治療方法有限，藥物治療以利魯唑［3］、依達(dá)拉奉［4-5］為主，但能否適用于疾病全程仍存在爭(zhēng)議［6］。ALS 屬中醫(yī)“痿證”范疇，既往報(bào)道的個(gè)案、專家經(jīng)驗(yàn)及小樣本的臨床干預(yù)性隊(duì)列研究均提示中藥治療ALS 有一定療效，但分散的個(gè)案報(bào)道觀點(diǎn)差異較大。為此，本研究中收集了中醫(yī)治療ALS 公開(kāi)發(fā)表的個(gè)案報(bào)道，并借助中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)用藥規(guī)律，形成“經(jīng)驗(yàn)-知識(shí)-證據(jù)”的轉(zhuǎn)化，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

以篇名含“肌萎縮側(cè)索硬化”或“運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病”檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）自建庫(kù)起至2022 年11 月的有關(guān)文獻(xiàn)，然后人工篩選其中以中醫(yī)治療的個(gè)案文獻(xiàn)。篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)中提及診斷為ALS，或診斷為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病且根據(jù)癥狀考慮屬ALS；應(yīng)用中藥治療，藥物名稱明確（按2020 年版《中國(guó)藥典（一部）》規(guī)范涉及的中藥名，如山萸肉規(guī)范為山茱萸，熟地規(guī)范為熟地黃等）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、理論研究、實(shí)驗(yàn)研究、護(hù)理、科普保健類文章；中藥組方成分不明確；中藥使用方法非口服；應(yīng)用針刺等非中藥療法；1 個(gè)案例多篇刊發(fā)（僅納入1篇）。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與分析

將規(guī)范化的數(shù)據(jù)錄入Excel 軟件制成表格，導(dǎo)入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)（V 3.0）；使用平臺(tái)數(shù)據(jù)分析中的統(tǒng)計(jì)分析、方劑分析模塊，統(tǒng)計(jì)復(fù)方中組方藥物的使用頻次（率）、四氣（性）、五味、歸經(jīng)、功效并作圖；通過(guò)聚類分析（設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為3～5 個(gè)，采用k - means算法提取核心藥物組合）和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（設(shè)定支持度為20，置信度為0.8），挖掘處方用藥規(guī)律和核心藥物組合。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

初步檢索到文獻(xiàn)4 530 篇，初篩出個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)110篇，最終納入個(gè)案139個(gè)。

2.2 用藥頻次

共納入中藥組方139 個(gè)，中藥218 味，累計(jì)使用頻次1 946 次；平均每種中藥出現(xiàn)8.93 次，使用頻率大于10%的中藥45 味，累計(jì)使用頻率72.30%。其中使用頻次最高的為黃芪，其次為當(dāng)歸，頻數(shù)分布曲線（見(jiàn)圖1）顯示高頻藥味少，頻次占比高，提示存在ALS 治療的常用藥物組合。使用頻次排前10 的藥物的常用劑量見(jiàn)表1（規(guī)定劑量范圍摘自2020 年版《中國(guó)藥典（一部）》）。

圖1 高頻中藥使用頻次分布及擬合曲線Fig.1 Distribution of use frequency of high - frequency Chinese materia medicas and fitting curves

表1 高頻中藥常用劑量（g）Tab.1 Common does of high-frequency Chinese materia medicas（g）

2.3 性味歸經(jīng)

藥性以溫性為主（47.35%），其次為平性、寒性；藥味以甘味為主（42.45%），其次為苦味、辛味；歸經(jīng)以脾經(jīng)為主（20.29%），其次為肝經(jīng)、腎經(jīng)。詳見(jiàn)圖2（同一中藥的不同性味歸經(jīng)均納入統(tǒng)計(jì)）。

圖2 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖A.Nature B.Flavor C.Meridian returnedFig.2 Radar chart of nature，flavor and meridian returned of Chinese materia medicas

2.4 藥物功效分析

治療ALS 的常用藥物詳見(jiàn)表2［其中僅列出使用頻次排前9 中藥類別及各類（含亞類）使用頻次≥10 次的代表中藥］。以補(bǔ)虛（又分補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陽(yáng)、補(bǔ)陰）類為主；其次為化痰類，包含利水滲濕類、祛風(fēng)濕類、化濕類和化痰止咳平喘類。若需益氣溫陽(yáng)，常在溫陽(yáng)的基礎(chǔ)上加黃芪。

表2 中藥功效歸類（次）Tab.2 Classification of efficacy of Chinese materia medicas（time）

2.5 組方規(guī)律分析

共提取藥物組合98 個(gè)，涉及中藥24 味，各中藥間的關(guān)聯(lián)情況見(jiàn)圖3。結(jié)合藥物功效（見(jiàn)表2）分析，ALS的治療原則以補(bǔ)虛為主，常用中藥組合見(jiàn)表3（各類別取使用頻次排前2 的組合，藥物組合中包含的藥對(duì)不列入）。

圖3 中藥關(guān)聯(lián)情況Fig.3 Association of Chinese materia medicas

表3 常用中藥組合頻次分布Tab.3 Distribution of frequency of common drug combinations

2.6 聚類分析

共提取出核心中藥組合5類，詳見(jiàn)表4。

表4 核心中藥組合聚類（n=139）Tab.4 Cluster analysis of core drug combinations（n = 139）

3 討論

ALS的病理機(jī)制是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷，因累及部位不同，有肢體起病和延髓起病之分，以前者多見(jiàn)，其首發(fā)癥狀常不對(duì)稱，起病部位常較局限，以手部肌肉無(wú)力和萎縮最多見(jiàn)，部分患者可表現(xiàn)為足部肌肉無(wú)力，如足下垂［1］；后者主要表現(xiàn)為言語(yǔ)不清、吞咽困難、舌肌萎縮和舌肌纖顫［1］，多因呼吸吞咽肌群受累導(dǎo)致。總之，ALS表現(xiàn)因累及部位不同而有差異，但其本質(zhì)仍為痿證。

古代中醫(yī)無(wú)ALS 病名，但《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載，五臟內(nèi)熱、濕熱不攘是痿證的核心病機(jī)，為以補(bǔ)虛為主、兼顧清熱去濕的治療原則奠定了基礎(chǔ)，其治痿獨(dú)取陽(yáng)明的論述更是強(qiáng)調(diào)了治療脾胃的重要作用。后世諸家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》五臟熱的基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)五臟精血虛耗，可見(jiàn)脾胃虛、肝腎虛、氣血虛，在濕熱的基礎(chǔ)上歸納了熱、痰、濕、瘀等病理因素，提示臨床以補(bǔ)益為主，兼顧清熱、化痰濕、活血化瘀諸法。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)家逐漸將ALS 從痿證中單列出來(lái)明確診斷，但ALS的中醫(yī)治療經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳叭砸詡€(gè)案報(bào)道為主，早在1985 年，姚樹(shù)田［7］以補(bǔ)中益氣為法治療ALS 即取得了療效。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，一些古代名方化裁后成功通過(guò)了2～3個(gè)月干預(yù)性隊(duì)列研究的驗(yàn)證，提示以補(bǔ)虛為主兼顧清熱、化痰濕的治療原則切實(shí)可行。

既往研究發(fā)現(xiàn)，古代醫(yī)家治療ALS 樣痿證用藥的藥性以溫、平、微溫、寒為主，藥味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以肝、脾、腎經(jīng)為主［8］，本研究結(jié)果與之一致。分析原因，中藥性溫、平，味甘者，多有補(bǔ)益作用，因ALS 以肝脾腎虛多見(jiàn)，故選用歸肝、脾、腎經(jīng)諸藥為主。治熱以寒藥，苦寒能清濕熱，辛散能化痰濕、通絡(luò)祛瘀，故辨證配伍性寒，味苦、辛之藥兼以瀉實(shí)。就具體用藥而言，古代醫(yī)家治療ALS 常用當(dāng)歸、茯苓、牛膝、熟地黃、甘草、人參、黃芪、白術(shù)等，方用四君子湯補(bǔ)氣、六味地黃丸補(bǔ)陰、四物湯補(bǔ)血、生脈飲補(bǔ)氣陰、地黃飲子補(bǔ)陰陽(yáng)、二妙丸清濕熱［8］。與之相比，現(xiàn)代醫(yī)家更常用黃芪、白術(shù)、黨參等補(bǔ)氣之藥，亦在補(bǔ)益氣血陰陽(yáng)的基礎(chǔ)上增加了補(bǔ)陽(yáng)還五湯、調(diào)元健步丸等虛實(shí)兼顧的處方，體現(xiàn)了從ALS以虛為主到兼顧瀉實(shí)的辨證用藥的進(jìn)步。

本研究中發(fā)現(xiàn)，ALS的治療以補(bǔ)虛為主，常用黃芪-白術(shù)-黨參補(bǔ)氣，當(dāng)歸-熟地黃及當(dāng)歸-白芍補(bǔ)血，巴戟天- 肉蓯蓉、巴戟天- 附子補(bǔ)陽(yáng)，熟地黃- 山茱萸、熟地黃-茯苓補(bǔ)肝腎。值得注意的是，補(bǔ)氣藥中以黃芪使用頻次較高。黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾經(jīng)，具有益氣、固脫、生肌、利水功效，具有“補(bǔ)氣兼扶陽(yáng)，走而不守”［9-10］的特點(diǎn)。與人參相比，黃芪更適用于內(nèi)傷疾病，張仲景《傷寒論》多用人參，《金匱要略》多用黃芪即是例證。臨床不同劑量黃芪功效有所差異，大劑量多補(bǔ)氣，小劑量可升陽(yáng)［11］，故治療ALS 多用大量黃芪，如鄧鐵濤教授常用黃芪30～120 g［12-13］。在補(bǔ)虛的基礎(chǔ)上，臨床或加升麻、柴胡升陽(yáng)益氣，或加附子溫陽(yáng)，或加陳皮理氣行滯、補(bǔ)氣防壅，以增補(bǔ)虛之效。若兼痰濕、內(nèi)熱、瘀血、內(nèi)風(fēng)諸證，常用茯苓、澤瀉利水滲濕，石菖蒲、遠(yuǎn)志化痰開(kāi)竅，薏苡仁、木瓜、蒼術(shù)、黃柏清利濕熱，生地黃、知母滋陰清熱，或加牛膝、川芎、雞血藤活血化瘀，加全蝎、地龍、僵蠶熄風(fēng)通絡(luò)。

但本研究也存在一定不足。一是因樣本量較小，本研究中未能將累及不同部位的ALS 加以區(qū)分，納入患者以累及肢體為主，較少涉及累及延髓的患者；二是本研究基于公開(kāi)發(fā)表的病案，時(shí)間跨度長(zhǎng)，地域廣泛，各醫(yī)家用藥習(xí)慣有所差異，未能形成各中藥的參考用量。在今后的研究中，應(yīng)根據(jù)ALS 不同的累及部位和用藥特點(diǎn)加以分析，并探討藥物劑量導(dǎo)致的可能的療效差異，以期為臨床提供更詳細(xì)的參考。

綜上所述，本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)，探索了ALS 的處方用藥規(guī)律，形成了“經(jīng)驗(yàn)- 知識(shí)- 證據(jù)”的轉(zhuǎn)化，可為臨床治療提供參考。