托珠單抗聯合潑尼松和甲氨蝶呤治療難治性中重度類風濕關節炎臨床評價*

李 杰，鄧澤輝，王 英，張 劍

（四川大學華西醫院，四川 成都 610044）

類風濕關節炎（RA）發病機制復雜，主要由關節滑膜血管侵入軟骨組織導致，常表現為關節受累、關節慢性炎癥等，屬自身免疫性疾病。發病后關節穩定性下降，活動能力受限，影響患者的正常生活［1］。臨床通常將常規治療半年以上應答欠佳或無應答的RA 定義為難治性RA。治療RA 多采用激素類藥物、免疫抑制劑及生物藥劑。甲氨蝶呤能顯著減輕RA 患者機體的炎性反應，緩解關節損傷，且藥效持久，但單用時作用發揮緩慢，且對于難治性中重度RA［疾病活動指數28（DAS-28）量表評分≥3.2 分］效果欠佳［2］。潑尼松在抗炎及免疫抑制方面效果顯著，常用于自身免疫性疾病的治療［3］。RA 的發展與各種炎性介質密切相關。托珠單抗屬人源性白細胞介素6（IL-6）受體單抗，能阻斷IL-6信號傳導過程，進而緩解RA 的炎性反應［4］。本研究中探討了托珠單抗聯合潑尼松、甲氨蝶呤治療難治性中重度RA的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合RA 的診斷標準［5］；X線攝片結果顯示為關節骨質疏松；DAS - 28 量表評分≥3.2 分；年齡＞18 歲；接受常規抗風濕藥物治療半年以上且應答欠佳。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準［批準號2020年審（466）號］，患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：入組前1 個月使用免疫抑制類、激素類藥物；合并其他嚴重風濕疾病；肝腎功能嚴重衰竭；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫院2020年3月至2022年3月收治的難治性中重度RA 患者145 例，采用分層隨機法分為觀察組（72 例）和對照組（73 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207，規格為每片5 mg），每日1次，甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格為每片2.5 mg），每周1 次；均每次10 mg。觀察組患者加用托珠單抗注射液（Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，國藥準字SJ20171025，規格為每支200 mg/10 mL）8 mg/kg，靜脈滴注，每月1次。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標

1）體征相關指標。包括關節疼痛評分、關節腫脹評分及晨僵持續時間。其中，前兩者由醫師依據患者臨床癥狀采用4 級標準計分法評估，0分、1分、2分、3分分別為無癥狀、輕度、中度、重度。2）關節活動情況。采用DAS-28 量表［6］評估，評分越高表明活動能力越差；采用Fugl - Meyer 運動功能評價量表（FMA）［7］評估上肢及腕關節活動情況，滿分為100 分，評分越高表明活動能力越好。3）血清炎性指標。采集患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清類風濕因子（RF）、C 反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）水平。4）關節損傷相關因子。采用免疫化學法檢測患者關節液中基質金屬蛋白酶- 3（MMP - 3）、金屬蛋白酶組織抑制因子- 1（TIMP- 1）水平。5）安全性指標。觀察兩組患者治療期間過敏、惡心嘔吐、皮疹等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者體征相關指標比較（）Tab.2 Comparison of physical signs - related indexes between the two groups（）

表2 兩組患者體征相關指標比較（）Tab.2 Comparison of physical signs - related indexes between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.2 - 5）.

組別治療后4.11±1.87*7.08±1.92*9.436＜0.001關節疼痛評分（分）治療前4.43±0.38 4.54±0.41 0.639 0.523治療后1.03±0.20*1.76±0.27*18.517＜0.001觀察組（n=72）對照組（n=73）t值P值關節腫脹評分（分）治療前3.48±0.48 3.45±0.42 0.401 0.689治療后0.93±0.28*1.55±0.34*11.933＜0.001晨僵持續時間（min）治療前20.81±5.25 22.30±5.49 1.669 0.097

表3 兩組患者關節活動能力比較（，分）Tab.3 Comparison of joint activity ability between the two groups（，point）

表3 兩組患者關節活動能力比較（，分）Tab.3 Comparison of joint activity ability between the two groups（，point）

組別DAS-28量表評分治療前5.25±0.58 5.34±0.61 0.910 0.364觀察組（n=72）對照組（n=73）t值P值FMA評分治療前58.48±7.49 56.75±7.42 1.397 0.164治療后2.03±0.22*2.56±0.27*12.847＜0.001治療后78.93±8.28*73.55±8.78*3.796＜0.001

表4 兩組患者血清炎性指標比較（）Tab.4 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups（）

表4 兩組患者血清炎性指標比較（）Tab.4 Comparison of serum inflammatory indexes between the two groups（）

組別治療后52.03±12.20*91.76±16.27*16.650＜0.001 RF（IU/L）治療前134.55±30.38 136.54±32.41 0.381 0.703 ESR（mm/h）治療前25.81±3.25 26.30±3.49 0.874 0.383 CRP（mg/L）治療前35.48±6.48 36.75±6.42 1.185 0.237治療后17.93±4.28*24.55±5.34*8.242＜0.001觀察組（n=72）對照組（n=73）t值P值治療后15.11±2.87*18.08±2.92*6.176＜0.001

表5 兩組患者關節損傷相關因子比較（，μg/mL）Tab.5 Comparison of joint injury - related factors between the two groups（，μg / mL）

表5 兩組患者關節損傷相關因子比較（，μg/mL）Tab.5 Comparison of joint injury - related factors between the two groups（，μg / mL）

治療后25.63±3.38*18.54±3.34*12.703＜0.001組別觀察組（n=72）對照組（n=73）t值P值MMP-3治療前34.35±4.58 33.74±4.51 0.808 0.420治療后17.43±3.20*21.46±3.27*7.500＜0.001 TIMP-1治療前12.48±2.48 12.75±2.42 0.663 0.508

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

難治性中重度RA 患者通常出現滑膜異常增生、炎性因子大量聚集等病理特征，從而形成血管翳，侵入軟骨、肌腱、韌帶等組織，破壞軟骨關節面，造成關節畸形及活動能力受限。RA 可見于任何年齡段，高發于30～50 歲人群，女性的發病率較高。患者常有晨僵現象，出現關節腫脹、壓痛、不適等，影響正常生活，若不及時控制，可能導致殘疾［8-9］。RA 病理機制與成纖維細胞、免疫細胞、軟骨細胞等的異常活動導致的免疫紊亂及淋巴因子有關［10］。臨床多以藥物（生物制劑、激素類等）緩解炎性反應［11］。甲氨蝶呤可通過抑制RF 的表達達到緩解軟骨侵蝕、免疫抑制的作用，但會引發肝臟毒性及血小板減少等不良反應。托珠單抗能拮抗IL - 6，阻斷細胞信號傳導，進而控制RA的進展［12］。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后的關節疼痛評分、腫脹評分均顯著低于對照組，晨僵持續時間顯著短于對照組，血清RF，CRP，ESR 水平和DAS - 28 量表評分均顯著低于對照組，FMA 評分顯著高于對照組，提示聯合用藥能更有效地緩解患者的關節炎性癥狀，改善其關節活動能力。分析原因，甲氨蝶呤具有細胞毒作用，能直接抑制RF的合成與分泌，減少T淋巴細胞的增殖活動，抑制T 淋巴細胞對軟骨組織的侵蝕，從而發揮免疫抑制作用［13］；甲氨蝶呤可抑制二氫葉酸還原酶活性，能減少胸腺嘧啶的合成及中性粒細胞的活化，從而抑制炎性介質的釋放，緩解炎癥，降低軟骨破壞［14］。RA的發病由多種免疫細胞及淋巴因子共同參與導致，以IL-6 表現較活躍，其主要介導急性炎癥進一步發展為慢性炎癥的過程，能刺激適應性淋巴細胞的趨化和成熟，破壞關節軟骨組織，最終導致關節功能受損［15］。托珠單抗是IL- 6 靶向生物抑制劑，能影響巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞的成熟分化過程，且可阻斷IL - 6經典式及跨越式信號傳遞，進而阻斷IL-6炎性浸潤過程。潑尼松屬糖皮質激素，可有效抑制炎性反應，且在預防或抑制細胞免疫反應中有效［16］。故托珠單抗聯合潑尼松、甲氨蝶呤能有效改善難治性中重度RA 患者的炎性癥狀，促進關節功能恢復［17］。

難治性中重度RA 患者關節液中分布大量基質金屬蛋白酶（MMP），其能降解關節軟骨中多糖、膠原、蛋白質、纖維等生物大分子，從而促進血管翳形成，造成全身關節出現侵蝕性滑膜炎［18］。MMP-3 是MMP 中的關鍵因子，能激活其他酶原。TIMP- 1 是MMP 抑制劑，能與MMP 結合形成大分子復合體，從而抑制MMP 的作用［19］。本研究中，觀察組患者治療后的關節液中MMP-3水平顯著低于對照組，TIMP-1 水平顯著高于對照組，提示聯合用藥能進一步改善患者的關節損傷情況。分析原因，甲氨蝶呤能拮抗葉酸代謝過程，抑制炎性浸潤過程，從而發揮抗炎、改善軟骨侵蝕作用；托珠單抗作為IL - 6 受體單克隆抗體，能作用于多種全身炎性反應，減少炎性因子釋放；潑尼松具有抗炎及抗過敏作用，可降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎性滲出。三者聯用可發揮協同作用，改善骨侵蝕情況［20］。且加用托珠單抗不會明顯增加不良反應。

綜上所述，托珠單抗聯合潑尼松、甲氨蝶呤能有效緩解難治性中重度RA 患者的關節炎性癥狀，降低血清炎性指標水平，改善關節活動能力和關節損傷程度。