散發(fā)性青年直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床特點(diǎn)及其預(yù)后影響因素

關(guān)宇，楊磊，蔣世濡，竇偉冬，王金貴，陳善穩(wěn)，劉占兵，武穎超

北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科，北京 100034

直腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，肝轉(zhuǎn)移是其最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方式，也是引起直腸癌死亡事件的主要原因之一[1‐2]。直腸癌肝轉(zhuǎn)移(rectal cancer liver metastasis，RCLM)患者中位生存期為4.5～21.0個(gè)月，既往統(tǒng)計(jì)顯示5 年存活率僅為0～3%[3]。直腸癌好發(fā)于中老年人群，但隨著近年來(lái)生活方式、飲食習(xí)慣等因素的改變，青年散發(fā)性直腸癌患者(發(fā)病年齡≤45 歲)的發(fā)病率逐年上升，且較老年患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[4‐5]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于青年RCLM 的治療尚無(wú)系統(tǒng)研究及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)缺乏相應(yīng)治療預(yù)后的回顧性分析[6]。本研究旨在探討青年RCLM 患者的臨床特點(diǎn)及多種臨床病理因素對(duì)其預(yù)后的影響，以期指導(dǎo)其治療決策的選擇。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016 年1 月－2021 年1月北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科收治的青年RCLM 患者[發(fā)病年齡≤45歲，設(shè)為青年組(n=40)]的臨床病理資料，并采用隨機(jī)生成法按照1∶2 的比例納入中老年RCLM 患者[發(fā)病年齡＞45 歲，設(shè)為中老年組(n=82)]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤距離肛門緣≤15 cm，且腸鏡檢查或手術(shù)病理證實(shí)為直腸腺癌；(2)病理學(xué)或影像學(xué)診斷肝轉(zhuǎn)移瘤；(3)隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)失訪；(2)圍手術(shù)期死亡；(3)遺傳性結(jié)直腸綜合征。將RCLM患者分為肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑≤3 cm且接受局部治療(n=24)、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm且接受局部治療(n=20)、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑≤3 cm未接受局部治療(n=49)以及肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm未接受局部治療(n=29) 4個(gè)亞組。本研究經(jīng)過(guò)北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(2020科研025)。

1.2 資料收集 通過(guò)電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)回顧分析患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及術(shù)后病理結(jié)果，回顧大宗相關(guān)文獻(xiàn)選取國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出的可能與RCLM 預(yù)后相關(guān)的臨床病理因素，并結(jié)合北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科對(duì)于RCLM 患者相關(guān)外科及綜合治療方面臨床實(shí)踐選取的多項(xiàng)臨床病理因素，如表1所示。腫瘤分期使用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC) 2017 年提出的第8版直腸癌TNM分期定義。記錄每例患者原發(fā)腫瘤浸潤(rùn)深度(T分期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)等臨床病理參數(shù)(表1)。末次隨訪時(shí)間為2022 年10 月31 日，總生存期(overall survival，OS)定義為患者確診直腸癌或直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移時(shí)間至患者死亡或末次隨訪時(shí)間間隔。

表1 兩組RCLM患者臨床病理資料比較[例(%)]Tab.1 Comparison of clinicopathologic characteristics between two groups of RCLM patients [n(%)]

1.3 指標(biāo)分析 (1)比較兩組臨床病理因素的差異；(2)對(duì)上述臨床病理因素與OS 的相關(guān)性進(jìn)行單因素分析，將單因素分析顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)納入多因素Cox 回歸分析，以確定影響RCLM 患者及青年RCLM 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并分析肝轉(zhuǎn)移瘤直徑因素與局部治療的預(yù)后關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；年齡以M(Q1，Q3)表示，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。臨床病理因素與OS 的相關(guān)性采用log‐rank 檢驗(yàn)，采用多因素Cox 回歸及Kaplan‐Meier 生存曲線分析影響RCLM患者及青年RCLM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并采用Kaplan‐Meier生存曲線分析肝轉(zhuǎn)移瘤直徑因素與局部治療的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床病理資料比較 122 例RCLM 患者中男79例(64.8%)，女43例(35.2%)，年齡24～94歲，中位年齡58 歲。青年組中男23 例(57.5%)，女17 例(42.5%)；中 老 年 組 中 男56 例(68.3%)，女26 例(31.7%)。末次隨訪時(shí)間為2022 年10 月31 日，總體中位生存期為26.5(OS：1～96)個(gè)月，青年組、中老年組中位生存期分別為31(OS：5～96)個(gè)月、24(OS：1～84)個(gè)月。青年組1、3、5 年生存率分別為97.5%、47.5%、15.0%，中老年組1、3、5 年生存率分別為84.1%、26.8%、9.8%。

兩組BMI、原發(fā)腫瘤并發(fā)癥、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)限、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但性別，癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19‐9(CA19‐9)、初始白蛋白水平，原發(fā)腫瘤N 分期，以及原發(fā)腫瘤是否切除等資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。此外，青年組原發(fā)腫瘤T 分期均為T3－T4期，兩組間未進(jìn)行比較(表1)。

2.2 RCLM 患者預(yù)后影響因素分析 單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，年齡(P=0.045)、原發(fā)腫瘤N 分期(P=0.004)、原發(fā)腫瘤是否根治性切除(P=0.000)、肝轉(zhuǎn)移瘤是否局部治療(P=0.006)、肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目(P=0.005)、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑(P=0.031)及化療周期數(shù)(P=0.002)是影響RCLM患者OS的危險(xiǎn)因素(表2)。將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(≤45歲vs.＞45歲，P=0.003)、原發(fā)腫瘤N分期(N0vs.N1vs.N2，P=0.007)、肝轉(zhuǎn)移瘤局部治療(是vs.否，P=0.047)和肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑(≤3 cmvs.＞3 cm，P=0.030)是影響RCLM患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。Kaplan‐Meier 生存曲線如圖1所示。

圖1 RCLM患者預(yù)后因素生存曲線分析Fig.1 Survival curve analyzing the predictive factor of RCLM patients

表2 影響RCLM患者OS的單因素及多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox analysis of factors affecting OS in RCLM patients

2.3 青年RCLM 患者預(yù)后影響因素分析 單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，CA19‐9(P=0.013)、原發(fā)腫瘤N 分期(P=0.012)、原發(fā)腫瘤是否根治性切除(P=0.000)、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑(P=0.028)、肝外轉(zhuǎn)移情況(P=0.049)及化療周期數(shù)(P=0.046)是影響青年RCLM患者OS的危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 影響青年RCLM患者OS的單因素及多因素COX回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of factors affecting OS in young RCLM patients

將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤是否根治性切除(是vs.否，P=0.035)和肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑(≤3 cmvs.＞3 cm，P=0.041)是影響青年RCLM 患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。Kaplan‐Meier生存曲線如圖2所示。

2.4 肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑與局部治療關(guān)系的生存分析 Kaplan‐Meier 生存曲線如圖3 所示，4 個(gè)亞組生存期存在差異(log‐rankP=0.000)。接受肝轉(zhuǎn)移瘤局部治療的兩個(gè)亞組(肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑≤3 cm 且接受局部治療、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm 且接受局部治療)生存期優(yōu)于未經(jīng)過(guò)肝轉(zhuǎn)移瘤局部治療組，而肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm未接受局部治療組生存預(yù)后最差。

圖3 RCLM 患者肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑與局部治療關(guān)系的生存曲線Fig.3 Survival curve analyzing the relationship between the maximum diameter of liver metastasis and local therapy in RCLM patients

3 討 論

由于青年直腸癌患者診斷時(shí)間延誤，其肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于老年患者，且初始腫瘤分期較晚，嚴(yán)重影響患者的生存預(yù)后[7]。目前青年RCLM 患者的治療策略尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要有包含肝轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除、介入栓塞、射頻消融在內(nèi)的局部治療、化療，以及免疫治療等方法。因此，探討青年RCLM患者的臨床特點(diǎn)、預(yù)后危險(xiǎn)因素及選擇合適的治療策略對(duì)改善不良預(yù)后至關(guān)重要[8‐9]。

年齡是影響直腸癌患者預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素。Mauri等[10]認(rèn)為，青年與老年直腸癌患者的臨床病理特征存在明顯差異。青年直腸癌患者往往表現(xiàn)為疾病進(jìn)展程度更高、癌細(xì)胞分化更差、印戒細(xì)胞癌占比更高等特點(diǎn)。Mueller 等[11]研究顯示，根據(jù)腫瘤TNM 分期，約51.8%的青年結(jié)直腸癌患者(年齡＜50 歲)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且最常轉(zhuǎn)移至肝臟，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率及5 年生存期明顯優(yōu)于老年患者，與Ulanja等[12]的研究結(jié)果相似。此外，青年結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)生存預(yù)后較老年患者更好[13]。然而，目前關(guān)于青年RCLM 患者的預(yù)后分析鮮少報(bào)道。本研究根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)最新結(jié)直腸癌篩查建議[14]，將RCLM患者根據(jù)年齡分為青年組(發(fā)病年齡≤45歲)與中老年組(發(fā)病年齡＞45歲)，結(jié)果顯示，年齡是影響RCLM 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相較老年RCLM患者，青年RCLM 患者具有BMI 高、身體一般狀況可、初始腫瘤T 分期晚、原發(fā)腫瘤多合并梗阻及出血等并發(fā)癥、同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、肝轉(zhuǎn)移瘤直徑大等特點(diǎn)，但生存預(yù)后較好；進(jìn)一步對(duì)青年RCLM 患者進(jìn)行預(yù)后影響因素分析，結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤根治性切除是影響預(yù)后的主要因素。因此，在臨床實(shí)踐中，應(yīng)結(jié)合青年RCLM 患者自身?xiàng)l件情況，積極行原發(fā)腫瘤根治性切除，解除原發(fā)腫瘤梗阻、出血等情況，可以更為安全有效地采取后續(xù)系統(tǒng)治療，也可能使患者在腫瘤生存期方面獲益。青年RCLM 患者雖然腫瘤初始分期較晚但總體生存預(yù)后較好，針對(duì)上述臨床發(fā)現(xiàn)，目前尚缺乏明確的指南及共識(shí)報(bào)道，筆者結(jié)合相關(guān)研究報(bào)道，推測(cè)可能存在以下幾個(gè)原因[15‐16]：(1)青年直腸癌患者對(duì)癌癥相關(guān)癥狀不夠重視，且結(jié)腸鏡檢查不是青年人群體檢的常規(guī)檢查項(xiàng)目，確診往往存在延誤，因而一經(jīng)診斷往往處于腫瘤中晚期或局部進(jìn)展期；(2)青年患者身體素質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)狀況較好，更能耐受復(fù)雜手術(shù)治療和長(zhǎng)時(shí)程的輔助放療、化療，甚至免疫治療；(3)年齡相關(guān)的免疫衰老、淋巴細(xì)胞功能異常以及系統(tǒng)炎癥可能導(dǎo)致老年RCLM 患者的預(yù)后較差。因此，進(jìn)一步闡明青年RCHM 患者預(yù)后良好的機(jī)制有助于制定個(gè)性化的治療方案。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響RCLM 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。Rees 等[18]分析了929 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)肝切除術(shù)后病例，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者癌癥特異性生存期明顯優(yōu)于淋巴結(jié)陰性患者。Acciuffi 等[19]發(fā)現(xiàn)，CRLM患者5、10 年生存率分別為47%、28%，5、10 年無(wú)病生存率分別為30%、20%；超過(guò)3 枚淋巴結(jié)陽(yáng)性的CRLM患者OS和無(wú)病生存期明顯縮短，且疾病復(fù)發(fā)率明顯增高。相似報(bào)道指出，淋巴結(jié)分期為N2期的青年CRLM 患者較N0期患者預(yù)后差[20]。本研究進(jìn)一步對(duì)RCLM患者進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期(N0、N1、N2)，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯降低了RCLM 患者的總體生存率，且隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期越高，總體生存率越低。

肝轉(zhuǎn)移瘤直徑大小是影響CRLM 患者預(yù)后的重要因素。Kavlakoglu等[21]報(bào)道了2004－2007年單中心的42 例肝轉(zhuǎn)移瘤治療性切除術(shù)后CRLM 患者，多因素Cox回歸分析顯示，肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞4 cm是影響CRLM 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且使CRLM 患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加5.89 倍。Ma 等[22]發(fā)現(xiàn)，CRLM 患者肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＞4 個(gè)及肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞5 cm 與預(yù)后相關(guān)。Cao 等[23]回顧性分析了9736 例CRLM 患者，發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移瘤大小是CRLM 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞5 cm與術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存期縮短密切相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm明顯降低了青年RCLM患者的總體生存率。

對(duì)于RCLM 可行肝臟局部治療的患者，目前認(rèn)為最有效的治療方法是原發(fā)腫瘤根治性切除聯(lián)合同期或分期肝轉(zhuǎn)移瘤切除。Afshari 等[24]回顧性分析了281例RCLM患者，多因素分析顯示，肝轉(zhuǎn)移瘤切除是RCLM 患者生存期延長(zhǎng)的主要因素。Mariathasan等[25]報(bào)道，RCLM 患者中，接受肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)者5 年生存率為69%，未接受肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)者5 年生存率僅為12%。肝轉(zhuǎn)移瘤不可切除者的中位生存期、2 年和5 年總體生存率低于肝轉(zhuǎn)移瘤可切除者(37 個(gè)月vs.56 個(gè)月，68.5%vs.87.4%，32.9%vs.48%)，表明肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)是RCLM 患者延長(zhǎng)生存期的主要治療策略[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，青年RCLM 患者行肝臟局部治療能夠明顯延長(zhǎng)總體生存期。在RCLM 同期行原發(fā)腫瘤根治切除與肝部分切除術(shù)時(shí)，直腸與肝臟在解剖學(xué)位置上相距較遠(yuǎn)，手術(shù)技術(shù)要求較高，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，且肝臟手術(shù)出血量不可預(yù)估，老年患者往往無(wú)法耐受同期手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，而青年患者既往身體狀況可，往往能夠耐受直腸癌根治+肝部分切除術(shù)。

本研究針對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤直徑與局部治療的關(guān)系進(jìn)行生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑≤3 cm且接受局部治療、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm且接受局部治療、肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑≤3 cm未接受局部治療以及肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm未接受局部治療4個(gè)亞組間生存期存在明顯差異。接受肝轉(zhuǎn)移瘤局部治療的兩個(gè)亞組生存獲益明顯優(yōu)于未接受肝轉(zhuǎn)移瘤局部治療組，由此推斷，肝轉(zhuǎn)移瘤局部治療在RCLM 預(yù)后中發(fā)揮更為重要的作用。肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm且接受局部治療組與肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑≤3 cm未接受局部治療組間生存曲線存在交叉，生存期在50個(gè)月以內(nèi)肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm且接受局部治療組獲得明顯生存獲益，而后期兩組間生存曲線無(wú)明顯差異。在臨床實(shí)踐過(guò)程中，肝外出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移分布情況、身體條件不能耐受肝轉(zhuǎn)移瘤局部治療等因素使得一部分肝轉(zhuǎn)移瘤直徑≤3 cm的患者未接受局部治療。

然而，青年RCLM 患者的預(yù)后影響因素及治療方法選擇尚存在諸多不確定性，也缺乏相關(guān)指南推薦或循證學(xué)證據(jù)支持。本研究由于樣本量有限、輔助治療方案不統(tǒng)一、治療技術(shù)及相關(guān)藥物存在差異、回顧性研究時(shí)間跨度較大，研究結(jié)果可能存在一定偏差，有待多中心、大樣本量的回顧性研究驗(yàn)證相關(guān)結(jié)果。

綜上所述，青年RCLM 患者具有BMI 高、原發(fā)腫瘤初始T 分期晚、原發(fā)腫瘤合并梗阻及出血等并發(fā)癥、同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移以及肝轉(zhuǎn)移瘤直徑大等特點(diǎn)。目前，由于青年RCLM 患者診斷延誤往往導(dǎo)致疾病進(jìn)展快、腫瘤分期晚，但因其可耐受長(zhǎng)周期、多種類的治療途徑，因而預(yù)后相對(duì)較好。對(duì)于RCLM 患者，年齡＞45歲、原發(fā)腫瘤N分期晚、肝轉(zhuǎn)移瘤未經(jīng)局部治療以及肝轉(zhuǎn)移瘤最大直徑＞3 cm 提示預(yù)后不良。因此針對(duì)這類患者應(yīng)積極提倡采取多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作綜合治療、個(gè)體化治療手段，積極爭(zhēng)取在原發(fā)腫瘤根治性切除情況下，綜合運(yùn)用系統(tǒng)治療聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移瘤局部治療的策略，為RCLM 患者特別是青年RCLM 患者提供更多的生存獲益。同時(shí)也提倡具有高危因素的青年人群能夠做到腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早治療。