鏈霉蛋白酶聯(lián)合四聯(lián)方案在根除幽門螺桿菌失敗補救治療中的應(yīng)用效果

董 浩, 丁曉蕊, 岳艷秋

(山東省濱州市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 山東 濱州, 256610)

幽門螺桿菌(Hp)感染目前被認(rèn)為是消化性潰瘍、萎縮性胃炎和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的主要病因[1]。在1994年, Hp被國際癌癥研究機構(gòu)所列為I類致癌物,并明確指出其為胃癌的危險因素[2]。鏈霉蛋白酶是一種常用于內(nèi)鏡的早癌篩查的藥物。研究[3-4]指出,鏈霉蛋白酶根除Hp的機制可能為: 鏈霉蛋白酶可減少阿莫西林、甲硝唑在胃內(nèi)彌散的距離; 破壞黏蛋白與抗菌藥物相結(jié)合,從而使藥物可以到達Hp所定植的位置; 增加一些Hp感染組織的藥物濃度,藥物可繼續(xù)停留,這也破壞了Hp賴以生存的環(huán)境,使得其可以完全暴露; 祛除胃黏液層,可促進胃酸和胃蛋白酶原的重新布局、增加在胃內(nèi)黏液層的藥物濃度。研究[5-8]表明,聯(lián)合鏈霉蛋白酶的方案在根除Hp中具有顯著作用,可提高一線方案的根除率,但缺乏含鉍劑方案、初次根除失敗后再次根除的臨床研究證據(jù)。本研究評估應(yīng)用鏈霉蛋白酶治療初次根除失敗的Hp感染患者的治療方案對Hp根除率的影響,并觀察鏈霉蛋白酶聯(lián)合含鉍劑方案對初次治療失敗的Hp感染患者的補救治療療效,為提高Hp根除率提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東省濱州市人民醫(yī)院Hp感染初次治療失敗的100例患者為研究對象。患者首次治療方案為艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素及鉍劑,復(fù)查14C呼氣試驗結(jié)果呈陽性,根據(jù)《第五次幽門螺桿菌感染治療共識報告(2017)》指南要求需要再次根除Hp, 治療間隔期至少3個月。根據(jù)隨機數(shù)字表將患者分為對照組(50例)與觀察組(50例), 2組接受為期14 d的治療。對照組女27例,男23例,平均年齡(45.50±9.98)歲;體質(zhì)量指數(shù)為26.43 kg/m2。觀察組女25例,男25例,平均年齡(45.10±8.77)歲;體質(zhì)量指數(shù)為25.54 kg/m2。2組均沒有患者失訪。2組性別、年齡、疾病、飲酒史、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。該方案經(jīng)過濱州市人民醫(yī)院倫理委員會審批。所有患者簽署治療知情同意書。

表1 2組患者的一般臨床資料

1.2 方法

對照組給予艾司奧美拉唑腸溶片20 mg, 2次/d, 阿莫西林膠囊1.0 g, 2次/d, 呋喃唑酮片100.0 mg, 2次/d, 膠體果膠鉍膠囊200.0 mg, 3次/d。觀察組在四聯(lián)方案的基礎(chǔ)上,餐前給予20 000單位的鏈霉蛋白酶顆粒及碳酸氫鈉 1.0 g(藥品自附帶), 2次/d。在入組期間受試者應(yīng)保持清淡飲食,避免進食辛辣刺激食物,盡量避免服用其他藥物以免影響療效觀察,若服用則單獨記錄。避免與他人共用餐具。藥物需停止服用至少6周以上,質(zhì)子泵抑制劑停止服用2周后行14C呼氣試驗,以評估是否根除Hp。

1.3 觀察指標(biāo)

① Hp根除: 如果14C呼氣試驗結(jié)果為陰性,則認(rèn)為根除成功。反之,陽性即被認(rèn)為根除失敗。計算意向治療(ITT)分析和符合方案(PP)分析時Hp的根除率。② 胃鏡、病理學(xué)檢查(非必須): 按照京都胃炎共識內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為出血、萎縮、糜爛、膽汁反流。無鏡下表現(xiàn)為0分,從輕到重分別為1～3分; 病理診斷主要包括炎癥反應(yīng)、炎癥活動、黏膜萎縮程度、腸上皮化生,分別為0～3分。③ 根除前后癥狀: 治療前后的腹痛、腹脹、反酸、燒心、便秘、噯氣、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等腹部癥狀變化。根據(jù)服藥前后的癥狀輕重程度進行評分,分別為0～7分[胃腸癥狀評分量表(GSRS)評分表]。④ 不良反應(yīng): 記錄腹痛、腹脹、惡心、胃酸反流、腹瀉、食欲不振,治療期間便秘、柏油樣便、皮疹等發(fā)生情況。⑤ 依從性: 依從性=實際服用的藥片數(shù)/服用的藥片數(shù)量×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

在ITT和PP分析中,統(tǒng)計分析所有患者的Hp根除率。采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。單向多組比較行單向方差分析,并通過t檢驗進行成對比較。計數(shù)資料以[n(%)]表示,并采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者根除率及依從性指標(biāo)觀察

對照組成功根除了Hp感染的患者有18例, ITT分析根除率為36.00%, PP分析根除率為36.00%。觀察組中, 37例14C呼氣試驗結(jié)果呈陰性,即為成功根除, Hp的ITT分析根除率為74.00%, TT分析根除率為74.00%。2組根除率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組依從性比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 均已超過85%。2組14C呼氣試驗檢測值(DPM)均降低,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者根除率及依從性指標(biāo)觀察

2.2 2組臨床癥狀及不良反應(yīng)評估

腹痛根除前,對照組的平均評分是2.52分,根除后平均評分為1.06分; 觀察組平均評分為2.67分,根除后平均評分為1.04分。2組根除前后腹痛癥狀改善情況比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組腹脹、反酸、便秘等癥狀比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組臨床癥狀評估及不良反應(yīng)評估 分

2組藥品的不良反應(yīng)情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表4。對照組與觀察組各有10例根除成功患者同意復(fù)查胃鏡,根除后內(nèi)鏡及病理下積分雖然降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表5。

表4 2組不良反應(yīng)評估[n(%)]

表5 2組內(nèi)鏡及病理學(xué)評分 分

3 討 論

Hp感染常引起消化系統(tǒng)疾病,例如消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、胃癌,也可引起胃外器官疾病[9]。根除Hp治療可降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險,對于高危人群,尤其是還未患有進展性胃病(例如慢性萎縮性胃炎、腸化生、不典型增生)的人群進行Hp根除治療是十分必要的。二線補救方案中,研究[10]表明,在中國應(yīng)用呋喃唑酮的耐藥率極低。研究[11-13]發(fā)現(xiàn),呋喃唑酮治療根除率可超過85%。因此,本研究選擇阿莫西林聯(lián)合呋喃唑酮作為根除方案藥物。

鏈霉蛋白酶是有助于改善內(nèi)鏡下的視野觀察效果,從而提高早期胃癌的檢出率。實驗[3]表明,在大鼠胃腔內(nèi)應(yīng)用鏈霉蛋白酶后可以增加阿莫西林和甲硝唑在胃黏膜和血液中的濃度。黏液黏度降低,破壞黏蛋白與抗菌藥物相結(jié)合,從而使藥物可以到達Hp所定植的位置。本課題組前期通過鏈霉蛋白酶對體外Hp感染組織進行研究[14], 鏈霉蛋白酶在降低胃黏液層、減少Hp數(shù)量方面具有獨特優(yōu)勢。黏蛋白具有胃內(nèi)防御屏障系統(tǒng)的保護作用。Hp感染可以下調(diào)黏蛋白MUC5AC的表達和抑制黏膜組織中黏蛋白MUC1的表達。本課題組利用免疫組化對體外組織黏蛋白測定證實[15], 鏈霉蛋白酶可以降低Hp感染患者黏蛋白MUC1和黏蛋白MUC5AC的水平,從而使黏液層變薄; 還可以破壞Hp賴以生存的胃黏液凝膠層,使其充分暴露,細菌完全暴露的數(shù)目越多,其根除率才能越高; 此外,應(yīng)用鏈霉蛋白酶組的MUC1/MUC5AC和 MUC1/MUC1+ MUC5AC升高,由于黏蛋白MUC1具有抗Hp的作用,間接反映出經(jīng)過鏈霉蛋白酶處理過的黏液抗Hp的能力可能會提高。這些結(jié)果為應(yīng)用鏈霉蛋白酶根除提供理論依據(jù)。

研究[5-8]結(jié)果表明,鏈霉蛋白酶能提高Hp的根除率。本研究嚴(yán)格按照《全國幽門螺桿菌共識報告》的根除標(biāo)準(zhǔn),入組患者共100例, 2組疾病史、飲酒史、吸煙史、BMI等一般情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組(n=50)有18例成功根除, ITT分析和PP分析根除率均為36%。在觀察組中, 50例患者中37例14C呼氣試驗結(jié)果呈陰性, Hp的ITT分析和PP分析根除率均為74%, 2組根除率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 這與既往研究結(jié)果相似。2組患者服藥依從性無顯著差異,均已超過85%。2組主要不良反應(yīng)是腹痛、腹脹和便秘等,其中對照組腹痛根除前后得分分別是2.52、1.06分,觀察組患者根除前后評分為2.67、1.04分。2組根除前后腹痛癥狀改善情況比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 其原因可能與根除Hp成功后胃內(nèi)炎癥改善、細菌刺激減少有關(guān),此外可能與胃酸減輕刺激胃黏膜相關(guān)。2組藥品不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述,與二線補救方案相比,鏈霉蛋白酶聯(lián)合四聯(lián)療法的治療方案提高了初次根除Hp失敗補救治療的根除率。鏈霉蛋白酶聯(lián)合四聯(lián)療法依從性較高,可減輕服藥前消化系統(tǒng)的癥狀,且不良反應(yīng)少。