子宮內(nèi)膜異位癥患者新鮮與凍融胚胎移植的妊娠結(jié)局比較

戴芳芳，郭鈺英，田秀珍，劉乾文，鄭波，麻延芳，陶林林，霍翠芳

(邢臺不孕不育專科醫(yī)院,邢臺 054000)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))生長在子宮體以外的慢性婦科疾病[1-2]。生育期女性EMs患病率為10%～15%[3]。輔助生殖技術(shù)(ART)是治療EMs相關(guān)不孕的有效方法[4]。EMs還可能影響卵母細胞與胚胎的發(fā)育[5]。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)能有效抑制腦垂體,阻止內(nèi)源性LH峰出現(xiàn),降低盆腔微環(huán)境炎性因子水平,改善內(nèi)膜容受性,減少對卵母細胞和胚胎的不良影響。對于EMs患者目前較多的研究報道均是采用超長方案或長方案進行促排卵[6-7]。有研究表明,EMs全胚冷凍組的著床率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率顯著高于鮮胚移植組[8];然而也有報道,EMs患者應用不同的長方案,無論是凍融胚胎移植(FET)還是新鮮胚胎移植,其臨床妊娠率及胚胎著床率均無明顯差異[9]。目前關(guān)于EMs患者行全胚冷凍后FET與新鮮胚胎移植的妊娠結(jié)局結(jié)論并不一致,兩種移植策略的臨床效果尚不太明確,且鮮見不同分期EMs的結(jié)局比較。因此,本研究納入不同分期EMs患者(各分期均是行IVF助孕前已行手術(shù)確定)的臨床資料進行分析,旨在評估EMs不同分期患者全胚冷凍FET或鮮胚移植對助孕結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2017年1月至2021年12月在邢臺不孕不育專科醫(yī)院生殖醫(yī)學中心因EMs行IVF/ICSI-ET助孕患者的臨床資料(共552個周期)。

納入標準:(1)年齡20～45歲;(2)符合《婦產(chǎn)科學》第9版中EMs診斷標準,診斷為EMs患者[2];入組EMs患者均因不孕或卵巢囊腫經(jīng)腹腔鏡或開腹手術(shù)診斷,EMs的分期符合美國生殖醫(yī)學學會(ASRM)分期標準[10];(3)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≤30 kg/m2。

排除標準:合并存在內(nèi)、外科或婦科惡性疾病;存在子宮畸形、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜病變、宮腔粘連及懷疑宮腔內(nèi)有占位性病變者;存在內(nèi)分泌、免疫性或代謝性疾病等;男方重度少弱畸精子癥、無精子癥、冷凍精子者;反復種植失敗患者;輸卵管積水未處理者;血栓疾病史或血栓性家族史者;合并多囊卵巢綜合征、生殖道畸形者;雙方或一方染色體異常等其他不孕原因的患者。

根據(jù)移植周期不同分為:鮮胚移植組(新鮮胚胎移植周期242個)和FET組(全胚冷凍后FET周期310個)。又根據(jù)EMs分期分為Ⅰ～Ⅱ期亞組(鮮胚移植組中190個,FET組中222個)和Ⅲ～Ⅳ期亞組(鮮胚移植組中52個,FET組中88個)。

二、研究方法

1.控制性促排卵(COH):所有EMs患者均采用降調(diào)節(jié)方案促排卵(包括長方案、超長方案)。在黃體期或者月經(jīng)周期第2～3天給予長效達菲林(益普生,法國)1～3支降調(diào)節(jié)。返院后給予重組卵泡刺激素(r-FSH,普麗康,默沙東,荷蘭)100～250 U/d皮下注射促排卵。依據(jù)陰道B超監(jiān)測卵泡生長情況調(diào)整給藥劑量,卵泡中后期酌情加用HMG(珠海麗珠)促進排卵。當直徑≥18 mm的卵泡數(shù)量≥2枚時,單獨注射HCG(珠海麗珠)8 000～10 000 U誘發(fā)排卵,35～37 h后取卵。

3.FET周期內(nèi)膜準備:所有行FET的患者均采用降調(diào)節(jié)+人工周期或人工周期方案進行內(nèi)膜準備。(1)人工周期內(nèi)膜準備:月經(jīng)周期第2～4天開始使用戊酸雌二醇(補佳樂,仙靈,德國)4～6 mg/d,連用7 d后根據(jù)內(nèi)膜厚度調(diào)整藥物劑量,補佳樂使用天數(shù)≥11 d,最大劑量9 mg/d。用藥至內(nèi)膜厚度≥8 mm時行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化日后第4天移植卵裂期胚胎,第5天移植囊胚。移植當日開始使用黃體酮軟膠囊(安琪坦,法杏,法國)陰道給藥(200 mg,tid)同時口服給藥(100 mg,bid)行黃體支持。(2)降調(diào)節(jié)+人工周期內(nèi)膜準備:患者自月經(jīng)周期第2天起給予長效達菲林(益普生,法國)1～3支降調(diào)節(jié)。降調(diào)返院之后用藥同人工周期內(nèi)膜準備。

4.妊娠情況判斷:胚胎移植后14 d測定血液β-HCG水平,陽性者于第28日行陰道B超檢查,有妊娠囊及原始心管搏動者確定為臨床妊娠。超聲顯示胚胎發(fā)育良好者,逐漸減量至孕10周停藥。

5.觀察指標:(1)患者資料:收集兩組患者的年齡、不孕年限、BMI、抗苗勒管激素(AMH)水平、子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)等。(2)妊娠結(jié)局指標:包括總臨床妊娠率、種植率、宮外孕率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率;卵裂胚妊娠率、卵裂胚種植率;囊胚妊娠率、囊胚種植率、囊胚占比。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、鮮胚移植組與FET組及不同EMs分期亞組的一般資料比較

鮮胚移植組和FET組患者的不孕年限、BMI、AMH水平比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。鮮胚移植組的內(nèi)膜厚度顯著高于FET組,平均年齡顯著低于FET組(P均<0.05)(表1)。

表1 鮮胚移植組與FET組及不同EMs分期亞組的一般資料比較(-±s)

鮮胚移植組中EMs分期Ⅰ～Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期患者的內(nèi)膜厚度均顯著高于FET組不同分期患者(P均<0.05),EMs分期Ⅰ～Ⅱ期患者的平均年齡顯著低于FET組中EMs Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.05);FET組中EMs分期Ⅰ～Ⅱ期患者的平均不孕年限顯著高于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)(表1)。

二、鮮胚移植組與FET組及不同EMs分期亞組的胚胎實驗室指標比較

鮮胚移植組的移植胚胎數(shù)顯著高于FET組(P<0.05),鮮胚移植組中EMs分期Ⅰ～Ⅱ期患者的移植胚胎數(shù)顯著高于FET組Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.05);FET組中EMs分期Ⅰ～Ⅱ期患者行降調(diào)節(jié)人工周期內(nèi)膜準備方案比例顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)(表2)。

表2 鮮胚移植組與FET組及不同EMs分期亞組的胚胎實驗室指標比較[(-±s),%]

三、鮮胚移植組與FET組及不同EMs分期亞組的妊娠結(jié)局比較

鮮胚移植組的臨床妊娠率、種植率、宮外孕率、流產(chǎn)率及活產(chǎn)率與FET組均無顯著性差異(P>0.05),鮮胚移植組中Ⅲ～Ⅳ期患者的臨床妊娠率、種植率及活產(chǎn)率顯著低于FET組Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05),FET組中Ⅰ～Ⅱ期患者的臨床妊娠率及種植率顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)(表3)。

如果說隱喻是利用事物之間的相似性促動范疇的擴展，那么轉(zhuǎn)喻就是利用事物的相關(guān)性促動的擴展。有些范疇化既包含著隱喻又包含著轉(zhuǎn)喻，兩者共同作用。圖式是人們在認識客觀世界的過程中基于身體經(jīng)驗而形成的固定的認知結(jié)構(gòu)模式，如路徑圖式、終點圖式，圖式與圖式之間存在著轉(zhuǎn)換關(guān)系，由于這種轉(zhuǎn)換關(guān)系促動的多義現(xiàn)象就是圖式轉(zhuǎn)換因素。規(guī)約意象是人腦中反映的客觀事物和情景的形象和印記，它在量詞范疇擴展方面發(fā)揮了極其重要的作用，文中也詳細的以日語中的量詞“本”為例解釋了圖式轉(zhuǎn)換和規(guī)約意象的作用。

表3 鮮胚移植組與FET組及不同EMs分期亞組的妊娠結(jié)局比較(%)

鮮胚移植組的囊胚妊娠率顯著低于FET組(P<0.05),鮮胚移植組中Ⅰ～Ⅱ期患者的卵裂胚妊娠率、卵裂胚種植率顯著高于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05);鮮胚移植組中Ⅲ～Ⅳ期患者的卵裂胚妊娠率、卵裂胚種植率、囊胚妊娠率及囊胚種植率顯著低于FET組中Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05),而囊胚移植占總移植數(shù)比例顯著高于FET組中Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05);FET組EMs分期Ⅰ～Ⅱ期患者的囊胚妊娠率及囊胚種植率顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)(表4)。

表4 鮮胚移植組與FET組及不同EMs分期亞組的卵裂胚及囊胚移植結(jié)局比較(%)

討 論

EMs是指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)種植在宮體以外的盆腹腔臟器表面或浸潤生長,導致該部位病灶周期性出血,進而導致腹痛不適、生育力下降以及盆腹腔包塊等的一種雌激素依賴性炎癥性疾病。不孕婦女中EMs患病率高達20%～30%[11]。有研究提示EMs患者胚胎著床受損,可能與子宮內(nèi)膜的缺陷、腹腔微環(huán)境異常或胚胎本身的質(zhì)量下降有關(guān)[12]。輔助生殖治療的成功率除了與胚胎質(zhì)量有關(guān),還依賴于胚胎-子宮內(nèi)膜的相互作用及子宮內(nèi)膜容受性[13]。EMs患者腹腔液微環(huán)境改變等因素綜合作用導致卵母細胞質(zhì)量下降,受精及種植能力降低[14]。EMs患者內(nèi)膜蛻膜化反應不良[15],在位內(nèi)膜中存在多種與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的異常表達因子[16],子宮內(nèi)膜組織胞飲突、黏附分子、白血病抑制因子(LIF)以及整合素家族表達水平下降等多種因素最終導致種植窗期的子宮內(nèi)膜容受性下降[17]。推測EMs可能通過介導某些炎癥因子影響患者的子宮內(nèi)膜容受性從而影響胚胎著床、臨床妊娠率及活產(chǎn)率[18-19]。

目前研究認為,GnRH-a治療后的EMs患者腹腔液中炎癥細胞因子水平降低,子宮內(nèi)膜胞飲突的數(shù)量增加,整合素表達增強,可以一定程度上提高子宮內(nèi)膜容受性[20];對于輕中度EMs患者采用長效長方案降調(diào)節(jié)可能更有利于提高EMs不孕患者的臨床妊娠率[21]。通過改善盆腔微環(huán)境,提高子宮內(nèi)膜容受性,有利于胚胎種植[22-23]。糖鏈抗原-125(CA125)對于評估EMs的嚴重程度有重要的參考價值。本研究中對于EMs患者行促排卵啟動前均檢查CA125。若CA125水平≥16 μU/ml則采用超長方案,旨在更好地改善患者的盆腔環(huán)境。CA125<16 μU/ml者則采用長方案進行促排卵。但也有研究報道,GnRH-a治療后,BMI輕度增加,胰島素抵抗(IR)明顯升高[24],繼而對EMs患者的胚胎種植、臨床妊娠及活產(chǎn)不利。本研究結(jié)果顯示行新鮮胚胎移植的EMs分期Ⅰ～Ⅱ期患者的卵裂胚移植的妊娠率及種植率顯著高于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05),與既往文獻報道的結(jié)果相似。

鮮胚移植周期中COH過程導致了超過生理量的激素水平,可能損害子宮內(nèi)膜容受性[25]。有研究顯示,有活性的雌激素可加重EMs的病理進程和臨床癥狀,降低子宮內(nèi)膜的胚胎容受性,從而影響胚胎種植率[26]。FET周期中通過外源性補給雌激素,血內(nèi)濃度遠遠低于新鮮促排卵周期的雌激素水平。然而也有研究發(fā)現(xiàn)FET并不能避免EMs對子宮內(nèi)膜容受性的影響[27]。徐嘉寧等[9]發(fā)現(xiàn)EMs患者應用不同的長方案,無論是FET周期還是新鮮周期,其臨床妊娠率及胚胎著床率均無明顯差異;但文章中無EMs患者不同分期的占比,不同移植胚胎類型中亦沒有明確區(qū)分卵裂胚及囊胚的占比。

有研究指出,在EMs不孕患者中,全胚冷凍后行FET可獲得較高的累積妊娠率及較低的妊娠期糖尿病(GDM)風險[28]。且冷凍胚胎后行FET在恢復子宮內(nèi)膜容受性方面亦安全有益[29]。有研究認為,EMs的嚴重程度影響IVF/ICSI的結(jié)果,EMs Ⅲ～Ⅳ期患者的IVF結(jié)局較差[30]。還有研究表明,EMs的嚴重程度可能對ART助孕妊娠后的早產(chǎn)率有不良影響[31]。輕度EMs患者全胚凍存后首次行FET的臨床妊娠率與鮮胚移植周期相似,但早期流產(chǎn)率更低,活胎分娩率更高[32]。但也有研究認為,IVF結(jié)局與EMs嚴重程度無關(guān)[33]。EMs不孕患者腹腔鏡術(shù)后行IVF-ET助孕時不孕時間短對提高妊娠率有益[34]。本研究結(jié)果顯示,FET組中EMs Ⅰ～Ⅱ期患者的整體臨床妊娠率、種植率、囊胚妊娠率及囊胚種植率均顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者(P<0.05)。分析結(jié)果可能與FET周期EMs患者中Ⅰ～Ⅱ期患者的不孕年限比Ⅲ～Ⅳ期患者更長、行降調(diào)節(jié)+人工周期準備內(nèi)膜的Ⅲ～Ⅳ期患者比例較大、GnRH-a增加了子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)。但也不除外與本研究納入的研究對象較少,可能存在研究偏倚有關(guān)。

本研究中EMs患者鮮胚移植周期的內(nèi)膜厚度均顯著高于FET患者(P<0.05),然而EMs患者全胚冷凍后行FET的囊胚妊娠率較鮮胚移植周期的囊胚移植有升高趨勢。在分期比較中,EMs Ⅰ～Ⅱ期鮮胚移植周期的卵裂胚妊娠率顯著高于FET周期(P<0.05),但卵裂胚種植率無統(tǒng)計學差異;這可能與鮮胚移植周期移植胚胎數(shù)顯著高于FET周期有關(guān)(P<0.05)。EMs Ⅲ～Ⅳ期FET周期的總移植妊娠率、種植率、活產(chǎn)率,卵裂胚的妊娠率、種植率,囊胚的妊娠率、種植率均顯著高于鮮胚移植組(P<0.05),提示對于EMs Ⅲ～Ⅳ期患者建議行全胚冷凍后FET。與岳彩欣等[28]的研究結(jié)果相似,認為EMs不孕患者中,全胚冷凍后行囊胚FET可獲得較高的累積妊娠率。另外,徐潔等[20]報道EMs患者IVF/ICSI單胚胎移植后總的妊娠丟失風險并不會增高。本研究結(jié)果與之相似。但本研究的不足之處為:FET內(nèi)膜準備方案未納入自然周期方案;EMs患者的臨床妊娠率較輸卵管因素低,為增加患者的臨床妊娠率可能移植胚胎數(shù)較高。為了改善行輔助生殖助孕患者的妊娠結(jié)局,我中心建議患者移植前改善和調(diào)整生活方式,對于肥胖和重度肥胖患者建議減重至BMI≤30 kg/m2后再給予移植,因此,BMI>30 kg/m2的EMs人群尚沒有相關(guān)數(shù)據(jù),存在一定局限性。

綜上所述,EMs患者全胚冷凍后行FET的臨床妊娠率較鮮胚移植周期有升高趨勢,尤其對于EMs Ⅲ～Ⅳ期患者建議全胚冷凍后行FET。但本研究為單中心回顧性隊列研究,后期尚需要進一步開展多中心的隨機臨床試驗來驗證研究結(jié)論。