使用供體精子行IVF/ICSI-ET助孕的新生兒結(jié)局回顧性分析

朱俞歡，李寧，張?jiān)疲芰幔S常龍

(廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院生殖醫(yī)療中心 廣西醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院,南寧 530031)

1978年世界首例體外受精(IVF)嬰兒在英國(guó)誕生之后,人類輔助生殖技術(shù)(ART)已被廣泛應(yīng)用于不孕不育治療[1]。目前,在我國(guó)的不孕不育人群中,男方因素導(dǎo)致的不育約占30%～50%,其中10%～20%的不育男性被診斷為無精子癥[2]。供精助孕技術(shù)作為ART方式之一,包括供精人工授精(AID)和供精體外受精(DS-IVF),是幫助“無精子癥家庭”實(shí)現(xiàn)生育后代的重要手段。國(guó)內(nèi)外已有大量研究報(bào)道了AID的子代安全性,但對(duì)于通過DS-IVF助孕出生的子代安全性研究相對(duì)較少[3-5]。有研究表明,在ART助孕中使用供體精子會(huì)增加先兆子癇、妊娠期高血壓綜合征及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。根據(jù)2012—2013年美國(guó)ART臨床結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)報(bào)告顯示,與供體精子組相比,伴侶精子組新生兒的平均出生體重顯著降低(P<0.01)[7]。雖然,隨著ART技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步,供精ART技術(shù)也越來越成熟,但對(duì)于使用供體精子助孕是否會(huì)導(dǎo)致不良新生兒結(jié)局仍存在爭(zhēng)議。因此,本研究通過回顧性分析2011年4月至2021年4月期間于我院生殖醫(yī)療中心行IVF/ICSI-ET治療出生的活產(chǎn)新生兒及其母親的臨床資料,旨在比較和探討不同助孕方式(IVF/ICSI)及不同分娩胎數(shù)(單胎/雙胎)的子代分娩結(jié)局中,供體精子助孕是否會(huì)對(duì)新生兒結(jié)局產(chǎn)生不良影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2011年4月至2021年4月于我院生殖醫(yī)療中心行IVF/ICSI-ET助孕后成功分娩的活產(chǎn)新生兒及其母親臨床助孕資料。

納入標(biāo)準(zhǔn):行IVF/ICSI助孕,通過新鮮胚胎移植成功并分娩新生兒。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)夫婦雙方其中一方有染色體異常或有家族遺傳史;(2)助孕時(shí)行補(bǔ)救ICSI(R-ICSI)受精;(3)死胎、死產(chǎn)。

本研究共納入6 926個(gè)獲得活產(chǎn)的助孕周期(共6 926例新生兒)。根據(jù)不同的精子來源分為兩組:夫精組(n=6 153)和供精組(n=773)。

二、研究方法

1.資料收集:研究對(duì)象的相關(guān)資料主要通過臨床電子病案系統(tǒng)導(dǎo)出,必要時(shí)通過查閱紙質(zhì)病案和電話隨訪進(jìn)行相關(guān)信息的完善,將所收集的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel表格,使用R語言統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗和整理。

2.新生兒結(jié)局及出生缺陷定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]:早產(chǎn)兒指28周≤妊娠時(shí)間<37周分娩的新生兒。足月產(chǎn)是指37周≤妊娠時(shí)間<42周分娩的新生兒。過期產(chǎn)兒指妊娠時(shí)間≥42周分娩的新生兒。低體重出生兒指出生體重<2 500 g的新生兒。巨大兒指出生體重>4 000 g的新生兒。出生缺陷是指在胎兒期或嬰兒出生時(shí)發(fā)現(xiàn)各種缺陷,包括器官結(jié)構(gòu)、功能、代謝及精神異常,這些缺陷可能由遺傳因素、環(huán)境因素或二者共同作用導(dǎo)致。

3.臨床妊娠診斷及隨訪:女方胚胎移植術(shù)后第12天檢測(cè)血β-HCG,血β-HCG≥25 U/L確定為HCG陽性,第28～30天實(shí)施陰道超聲檢查,宮腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)孕囊者可診斷為臨床妊娠。分別于妊娠中晚期、分娩期及嬰兒1周歲進(jìn)行電話隨訪。詳細(xì)記錄分娩孕周、分娩方式、分娩胎數(shù)、新生兒體重及健康狀況等隨訪內(nèi)容。

4.主要觀察指標(biāo):新生兒圍產(chǎn)期結(jié)局(分娩孕周、分娩方式、分娩胎數(shù)、胎兒性別、胎兒出生體重等)、新生兒出生缺陷率和出生缺陷類型。卵裂期優(yōu)質(zhì)胚胎評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):由正常受精卵發(fā)育而來,發(fā)育速度正常(第2天2～4細(xì)胞,第3天6～8細(xì)胞),碎片≤20%,評(píng)分Ⅰ～Ⅱ級(jí)的胚胎。早產(chǎn)兒發(fā)生率=早產(chǎn)兒數(shù)/活產(chǎn)數(shù)×100%;過期產(chǎn)兒發(fā)生率=過期產(chǎn)兒數(shù)/活產(chǎn)數(shù)×100%;低體重兒發(fā)生率=低體重出生兒數(shù)/活產(chǎn)數(shù)×100%;巨大兒發(fā)生率=巨大兒數(shù)/活產(chǎn)數(shù)×100%;剖宮產(chǎn)率=剖宮產(chǎn)周期數(shù)/分娩周期數(shù)×100%;新生兒性別比=男性新生兒數(shù)/女性新生兒數(shù);出生缺陷率=出生缺陷數(shù)/活產(chǎn)數(shù)×100%;移植的優(yōu)質(zhì)胚胎率=移植優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組女方一般資料比較

兩組間女性的平均年齡比較無顯著差異(P>0.05),供精組不孕年限、原發(fā)不孕女性的占比顯著高于夫精組,而體質(zhì)量指數(shù)(BMI)顯著低于夫精組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組女性一般資料比較[(-±s),n(%)]

二、兩組間受精方式、移植胚胎情況及分娩胎數(shù)比較

兩組間平均移植胚胎數(shù)、新生兒性別比比較均無顯著差異(P>0.05),供精組移植的優(yōu)質(zhì)胚胎率、IVF助孕受精方式的占比和雙胎分娩數(shù)的占比顯著高于夫精組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組間受精方式、移植胚胎情況及分娩胎數(shù)比較[(-±s),n(%)]

三、兩組新生兒結(jié)局比較

為了增加夫精和供精組新生兒結(jié)局的可比性,控制精子來源之外的混雜因素,分別比較不同分娩胎數(shù)(單胎/雙胎)及不同助孕方式(IVF/ICSI)時(shí)兩組間新生兒結(jié)局。

1.不同分娩胎數(shù)時(shí)兩組新生兒結(jié)局比較:單胎分娩3 968名新生兒,雙胎分娩2 958名新生兒。結(jié)果顯示,無論分娩胎數(shù)是單胎還是雙胎,兩組間分娩孕周、新生兒體重、剖宮產(chǎn)率、胎兒早產(chǎn)率、低體重兒發(fā)生率、巨大兒發(fā)生率、出生缺陷兒率比較均無顯著差異(P>0.05)(表3)。

表3 不同分娩胎數(shù)時(shí)兩組間新生兒結(jié)局比較[(-±s),n(%)]

2.不同助孕方式兩組間新生兒結(jié)局比較:IVF助孕分娩5 854名新生兒,ICSI助孕分娩1 072名新生兒。結(jié)果顯示,無論助孕方式是IVF還是ICSI,兩組間分娩孕周、新生兒體重、剖宮產(chǎn)率、胎兒早產(chǎn)率、低體重兒發(fā)生率、巨大兒發(fā)生率、出生缺陷兒率比較均無顯著差異(P>0.05)(表4)。

表4 不同助孕方式兩組間新生兒結(jié)局比較[(-±s),n(%)]

四、兩組新生兒出生缺陷類型分布情況

夫精組出生缺陷兒為55例,供精組出生缺陷兒為8例,最常見的缺陷類型均為循環(huán)系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng),而運(yùn)動(dòng)、中樞神經(jīng)、消化等系統(tǒng)或器官缺陷比例較小(表5)。

表5 夫精/供精兩組新生兒出生缺陷類型分布情況[n(%)]

討 論

供精ART主要是針對(duì)男性無精子癥、嚴(yán)重少弱畸形精子癥和嚴(yán)重遺傳病等因素導(dǎo)致不育的有效治療方法。近年來,隨著近年來冷凍精子技術(shù)的成熟和發(fā)展,使用供體精子進(jìn)行ART治療的需求逐漸增加。因此,供精助孕的新生兒結(jié)局成為了研究關(guān)注的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)話題。

本研究中夫精組和供精組女性的平均助孕年齡沒有顯著差異,均符合國(guó)內(nèi)女性生育年齡的分布趨勢(shì)。在供精組助孕人群中,男方因素是主要的助孕指征;而夫精組的不孕原因約50%～55%源于女方因素。多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡女性排卵障礙最常見疾病之一,在PCOS人群中約50%患者的BMI超重或肥胖[10],其發(fā)病率在生育年齡女性中占5%～10%[11],由此可推斷,這是導(dǎo)致夫精組平均BMI高于供精組的可能原因之一。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),供精組平均不孕年限以及原發(fā)不孕女性的占比顯著高于夫精組(P<0.05),由于供精組的助孕指征以男方因素為主,考慮到中國(guó)傳統(tǒng)觀念的影響,女方承受了更多的生育壓力;而男方在傳統(tǒng)思想觀念的束縛下,擔(dān)心巨額醫(yī)療費(fèi)用、孩子的長(zhǎng)相以及對(duì)供精助孕相關(guān)知識(shí)了解不足等因素,導(dǎo)致雙方未能及時(shí)就醫(yī)[12],這可能是導(dǎo)致女性不孕年限增加的原因之一。

ART助孕的多胎率也是社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)問題。本研究發(fā)現(xiàn)供精組雙胎分娩率顯著高于夫精組(P<0.05),與Gao等[13]的研究結(jié)果一致。新鮮胚胎移植周期中,在選擇1～2枚卵裂期胚胎移植的相同條件下,高質(zhì)量的優(yōu)質(zhì)胚胎能顯著提高胚胎的種植率。在本研究中也得到相似的結(jié)果,兩組的平均移植胚胎數(shù)沒有差異,而供精組移植胚胎中優(yōu)質(zhì)胚胎的比例顯著高于夫精組。因此可以推斷這是導(dǎo)致供精組雙胎妊娠率偏高的原因。ART助孕所出生的新生兒性別比和低體重發(fā)生率也是社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)問題。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的多中心研究報(bào)道,ART出生的新生兒性別比約為107∶100[14]。另有研究報(bào)道新生兒性別比為(110～116)∶100[15-16]。本研究中供精組新生兒性別比為106∶100,與前述ART研究以及第7次全國(guó)人口普查出生嬰兒性別比的結(jié)果相近。關(guān)于ART是否會(huì)增加新生兒低體重發(fā)生率的問題目前尚存在爭(zhēng)議。Allen等[6]的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,相較于夫精行IVF/ICSI,供精行IVF/ICSI出生嬰兒的高體重風(fēng)險(xiǎn)增加。另一項(xiàng)Meta分析指出,與自然妊娠相比較,冷凍的供精精液行ART助孕增加了新生兒低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)[17]。Yu等[7]對(duì)美國(guó)2 123個(gè)供精助孕周期和42 799個(gè)夫精助孕周期的子代圍產(chǎn)期結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),供精精液行IVF/ICSI助孕并沒有增加新生兒的低體重和極低體重的風(fēng)險(xiǎn),這與本研究的結(jié)果相一致。

有文獻(xiàn)報(bào)道稱,與自然妊娠相比,使用供體精子行ART助孕新生兒的出生缺陷發(fā)生率更高[18]。也有研究顯示,與夫精ART相比,供精ART并不會(huì)增加子代出生缺陷的發(fā)生率,而且在子代的安全性上有一定的優(yōu)勢(shì)[13]。近期研究發(fā)現(xiàn),供精人工授精的子代出生缺陷發(fā)生率較低,僅為0.3%左右,也未增加妊娠期及產(chǎn)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。Zhang等[20]對(duì)中國(guó)西北地區(qū)的1 805個(gè)AID治療周期的子代出生結(jié)局分析表明,AID治療不會(huì)增加子代出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于子代出生缺陷類型的研究顯示,心血管和肌肉骨骼系統(tǒng)畸形是IVF助孕獲得的新生兒最常見的出生缺陷類型,其次是唇裂和腭裂以及生殖泌尿系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷[21]。另有研究表明,ART助孕的子代出生缺陷類型最多見為心血管系統(tǒng)[22]。本研究中夫精/供精助孕獲得的新生兒發(fā)生出生缺陷類型分布最多的均是循環(huán)系統(tǒng),與上述文獻(xiàn)的研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示,在單胎和雙胎分娩的新生兒中,與夫精組相比較,供精組新生兒的子代出生缺陷率并沒有增加,且新生兒結(jié)局也沒有顯著的差異(P>0.05)。大數(shù)據(jù)分析提示,ICSI助孕可能會(huì)對(duì)新生兒的結(jié)局產(chǎn)生影響[23-24]。供精人群大部分采用的是IVF助孕方式,只有在既往供精I(xiàn)VF周期受精失敗或者受精率低于30%才能選擇供精I(xiàn)CSI助孕。因此,本研究針對(duì)夫精和供精兩組應(yīng)用不同助孕方式獲得的新生兒結(jié)局進(jìn)行分析。結(jié)果表明,無論采用何種助孕方式,夫精和供精兩組的新生兒結(jié)局均無顯著差異。然而,鑒于供精I(xiàn)CSI助孕的人群比較特殊,樣本量相對(duì)較少,因此本研究數(shù)據(jù)分析的結(jié)果可能會(huì)存在一定的偏倚。

綜上所述,供精助孕并沒有明顯增加其子代的早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、低體重兒發(fā)生率、巨大兒發(fā)生率、新生兒性別比和出生缺陷率,表明使用供體精子進(jìn)行助孕是相對(duì)安全的。但值得注意的是,供精ART治療會(huì)涉及諸多倫理與社會(huì)問題。因此,在助孕過程中應(yīng)向夫婦雙方強(qiáng)調(diào)接受供精ART治療的倫理原則、相關(guān)權(quán)利和責(zé)任、配合隨訪以及婚前排查等制度。本次研究是局限于單中心數(shù)據(jù)的回顧性分析,研究結(jié)果可能會(huì)存在一定的偏倚。未來有必要對(duì)供精ART出生的新生兒、兒童和青少年的健康進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪研究。