卡波姆隔離凝膠聯合干擾素治療女性生殖道高危HPV感染及相關疾病的療效觀察

仇靜文，章璟，吳彩麗，潘格格

(南京市溧水區人民醫院婦產科,南京 211200)

人乳頭瘤病毒(HPV)感染是一種常見的性傳播疾病[1],女性是其易感人群。HPV感染可引起宮頸癌、子宮頸上皮內瘤變、外陰癌、陰道癌等惡性腫瘤[2],并且容易導致不孕不育、乳頭狀瘤等生殖系統疾病。雖然部分低危HPV感染可以自愈,但對于中、高危HPV感染患者還是需要藥物治療。因此,提高藥物治療效果對于保障女性健康至關重要。干擾素是一種人體內天然分泌的蛋白質[3],具有增強機體免疫系統活性、抑制病毒和腫瘤細胞生長的效果。但干擾素治療需要進行長時間的注射,治療療程長,同時價格相對昂貴。卡波姆凝膠是一種外用藥物[4],主要成分是聚乙二醇和聚丙烯酸,可以在皮膚表面形成一層膜狀物,防止病毒進入人體;其作用機制主要是通過明膠的凝膠作用將卡波姆固定在宮頸表面,從而促進宮頸鱗狀上皮的再生和修復。目前,卡波姆被廣泛用于高危HPV感染和生殖器疣等皮膚病的治療[5]。但關于卡波姆隔離凝膠聯合干擾素治療女性生殖道高危HPV感染及相關疾病的研究報道鮮見。因此,本研究選擇2021年8月至2022年10月我院收治的女性生殖道高危HPV感染患者為研究對象,對其臨床資料進行比較分析,旨在探討卡波姆隔離凝膠聯合干擾素治療該類患者的臨床效果,以期為女性生殖道高危HPV感染相關疾病的診治工作提供有效的參考和依據。

資料與方法

一、研究對象

前瞻性選取2021年8月至2022年10月于我院婦科因陰道異常出血、白帶異常等癥狀就診的女性生殖道高危HPV感染患者300例為研究對象。納入標準:符合女性生殖道高危HPV感染診斷標準[6],經第二代雜交捕獲技術(HC-Ⅱ)法檢測確診為高危HPV感染;首次治療;年齡>35歲;患者知曉本研究,并簽署知情同意書。排除標準:妊娠或哺乳期女性;對研究所用藥物過敏;嚴重臟器功能損傷;不能配合完成研究者。本研究經我院倫理委員會審批通過 。

將納入患者按照隨機數字表法分為兩組:研究組150例,對照組150例。

二、研究方法

1.藥物治療:對照組:應用重組干擾素α-2b凝膠(合肥兆科,國藥準字S20010054,規格1×105U,10 g/支),非月經日睡前給藥(使用配套推送器將凝膠送至陰道深部),1×105U/次,1次/d,共治療14次,連續治療3個月經周期。研究組:在干擾素應用的基礎上,加用卡波姆隔離凝膠(吉林博康生物科技,吉械注準20202180016,5 g/支)治療,非月經日每晚睡前陰道給藥1次,1支/次,連續治療3個月經周期。

2.炎性指標檢測:于藥物治療前、停藥后第1天,采集患者空腹狀態的靜脈血5 ml,離心處理(離心半徑15 cm,3 000 r/min,10 min)后取上層清液,置于冰箱中保存。采用酶聯免疫吸附法對兩組患者血清樣本中的炎性因子進行檢測,包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)與白介素6(IL-6)。具體操作按照試劑盒說明書進行,試劑盒購自北京鼎國昌盛生物技術有限責任公司。

3.T淋巴細胞亞群檢測:藥物治療前后,抽取患者空腹靜脈血5 ml,進行離心處理后應用流式細胞儀(購自碧迪醫療器械有限公司,型號sparrow)檢測患者的CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞,并計算CD4+/CD8+的比值。具體操作按照試劑盒說明書進行,試劑盒購自北京鼎國昌盛生物技術有限責任公司。

4.陰道微生態觀察:在藥物治療前,采集患者陰道分泌物,進行革蘭氏染色后顯微鏡下觀察,并進行pH值檢測。按照Nugent評分標準[7]進行評價:7分及以上者診斷為細菌性陰道炎;4～6分為中間型細菌性陰道炎;0～3分為正常。

5.藥物治療后的HPV檢測:采用HC-II HPV-DNA檢測試劑盒(購自美國Digene公司)檢測宮頸細胞樣本中HPV-DNA含量及高危HPV。根據檢測結果判斷療效:治愈為患者HPV轉陰,白帶增多等臨床癥狀基本消失,陰道分泌物明顯減少;好轉為患者HPV16、18、52等亞型轉陰,臨床癥狀部分緩解,陰道分泌物有所減少;無效為患者HPV仍然呈現陽性,癥狀未見改善,甚至持續加重。計算總有效率,總有效率=治愈率+好轉率。

三、統計學分析

結 果

一、兩組一般資料比較

研究組150例患者中已婚129例,未婚21例;年齡40～56歲,平均(46.45±3.64)歲。對照組150例患者中已婚131例,未婚19例;年齡39～52歲,平均(46.17±3.72)歲。兩組患者的一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 兩組患者的一般資料比較[(-±s),n(%)]

二、兩組患者臨床療效比較

藥物治療后,研究組總有效率(96.67%)顯著高于對照組(85.33%)(χ2=11.762,P=0.001)(表2)。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

三、兩組患者治療前后炎癥指標比較

兩組患者的炎癥指標(TNF-α、IL-6水平)在藥物治療前比較無顯著性差異(P>0.05)。兩組患者治療后的炎癥指標水平顯著低于治療前(P<0.05),且研究組較對照組下降更為顯著(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療前后炎癥指標比較(-±s)

四、兩組患者治療前后免疫指標比較

兩組患者的免疫功能指標在藥物治療前比較均無顯著性差異(P>0.05)。治療后,兩組患者的CD3+T細胞比例、CD4+T細胞比例、CD4+/CD8+比值均顯著高于治療前(P<0.05),CD8+T細胞比例則顯著低于治療前(P<0.05);且研究組治療后各免疫功能指標改變的幅度較對照組更為顯著(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者治療前后免疫指標比較(-±s)

五、兩組患者治療前后陰道微生態情況比較

藥物治療前,陰道微生態的Nugent評分、陰道分泌物pH值在兩組間的比較均無顯著性差異(P>0.05)。治療后,研究組Nugent評分、陰道分泌物pH值均顯著低于對照組(P<0.05),且研究組治療后的上述指標變化較對照組更顯著(P<0.05)(表5)。

表5 兩組治療前后陰道微生態情況比較(-±s)

討 論

女性生殖道高危HPV感染在臨床上較為常見,HPV感染可引起多種疾病,如生殖器疣、宮頸癌等;且HPV感染后,會引起炎癥反應[8]。炎癥反應是機體對于感染或刺激作出的生物學反應,包含多種生化過程和細胞因子介導的免疫反應[9]。在女性生殖道HPV感染和相關疾病中,炎癥反應表現為大量的細胞因子分泌,如IL-6、TNF-α等[10-11]。IL-6和TNF-α是兩種常見的細胞因子,它們在機體的炎癥反應中發揮著重要作用。在女性生殖道高危HPV感染和相關疾病中,IL-6和TNF-α的水平顯著升高[12-13],這可能與高危HPV感染導致的炎癥反應相關。干擾素是一種免疫調節劑,可用于多種病毒感染的治療,包括HPV感染[14]。然而,單獨使用干擾素并不能很好地抑制炎癥反應,這是因為干擾素的主要作用是增強宿主細胞的免疫力,而不能直接抑制炎癥反應,所以單獨使用干擾素治療高危HPV感染和相關疾病的效果有限。本研究對納入患者在干擾素治療的基礎上加用卡波姆隔離凝膠治療,結果顯示,治療后兩組患者的TNF-α、IL-6水平較治療前均顯著下降,且研究組治療后TNF-α、IL-6水平下降較對照組更為顯著。提示卡波姆隔離凝膠聯合干擾素治療可以降低女性生殖道高危HPV感染及相關疾病的炎癥反應,分析其原因可能是卡波姆隔離凝膠中含有羥基乙基纖維素(HEC)和甘油等成分,可以形成保護性的粘液屏障,減輕炎癥反應的程度;干擾素則能夠抑制炎癥反應過程中產生的一系列細胞因子,如IL-6、TNF-α等。二者聯合發揮協同作用,從而緩解炎癥反應。

高危HPV感染能夠引起細胞免疫的異常,包括T細胞、B細胞和自然殺傷細胞等,其中T細胞受到的影響最大[15-16]。CD3+是一種免疫細胞表面標記物,主要存在于T淋巴細胞上;CD3+T細胞在高危HPV感染中起著重要的免疫應答作用,它們識別和攻擊感染的細胞,幫助清除病毒,并通過介導細胞毒性作用和分泌細胞因子來發揮抗病毒作用[17]。CD4+是T輔助細胞的表面標記物,參與調節T細胞免疫應答,通過分泌細胞因子(如干擾素-γ、白細胞介素等)來調節和協調免疫反應。CD8+T淋巴細胞的免疫應答對于清除HPV感染和防止疾病進展至關重要,但CD8+T淋巴細胞比例異常增高往往也表示患者體內免疫功能異常激活及T細胞免疫功能受損[18]。CD4+/CD8+是T細胞亞群的比值,比值減少可能反映了T細胞免疫功能的下降;在高危HPV感染中,CD4+和CD8+T細胞相互作用、共同協作,通過直接清除感染細胞和調節免疫應答來減少病毒感染的風險和保持宮頸組織的健康[19-20]。本研究結果顯示,治療后研究組CD3+T細胞比例、CD4+T細胞比例、CD8+T細胞比例、CD4+/CD8+比值改善幅度均顯著大于對照組。這可能是因為卡波姆隔離凝膠聯合干擾素可以調節機體的免疫應答,促進T細胞免疫功能的恢復和改善,增強機體抵御病毒的能力。另外,聯合治療可以通過調節患者的免疫功能,抑制HPV病毒的復制,從而減少對CD8+T淋巴細胞的刺激,降低其數量。

女性生殖道高危HPV感染及相關疾病發生時陰道微生態通常存在紊亂的情況,常見表現包括乳酸菌數量減少、致病菌數量增加以及陰道pH值升高等[21-22]。這種陰道微生態的失衡會導致機體免疫力下降,從而降低陰道對病原菌的防御能力,促進病原微生物的繁殖和感染[23-24],形成惡性循環。本研究結果顯示,卡波姆隔離凝膠與干擾素聯合作用可能有助于改善女性生殖道高危HPV感染及相關疾病時的陰道微生態。分析其原因可能為,卡波姆隔離凝膠中含有聚合物卡波姆和一定濃度的乳酸菌,乳酸菌能夠通過競爭作用減少致病菌的數量,還可以產生大量乳酸使陰道pH值下降,維持陰道健康的微生態環境,增強陰道抵御病原微生物的能力;同時聚合物可以增加凝膠粘附力,使其更長時間地停留在陰道內,實現長效保護。干擾素作為一種重要的細胞因子,能夠刺激機體免疫系統對病毒產生應答,從而抵御病毒感染。高危HPV感染及相關疾病的治療中,干擾素可被用于抑制病毒復制、清除病毒感染的細胞,并刺激宿主免疫系統產生針對高危HPV的免疫應答[25]。本研究結果中研究組治療后的總有效率顯著高于對照組(P<0.05),這與莊憶君[26]的研究結果相近,再次驗證了卡波姆隔離凝膠聯合干擾素治療女性生殖道高危HPV感染及相關疾病的臨床療效明顯優于單獨應用干擾素治療,但本研究對免疫指標與陰道微生態情況進行了更深入的研究,這是與上述研究的不同之處。

綜上所述,卡波姆隔離凝膠聯合干擾素治療女性生殖道高危HPV感染及相關疾病的臨床療效顯著優于單獨應用干擾素治療。治療后,研究組的炎癥指標、免疫指標和陰道微生態均得到了明顯改善。但本研究仍存在一定的不足之處,如納入樣本量較小、隨訪時間較短等,后續可擴大樣本量、延長隨訪時間,更深入地觀察卡波姆隔離凝膠聯合干擾素應用于高危HPV感染的遠期療效。