不同國(guó)家與地區(qū)輔助生殖臨床數(shù)據(jù)特征的比較分析

鄭永杰，董杰

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員四大隊(duì),西安 710032;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,西安 710038)

自1978年世界上第1例試管嬰兒誕生以來,輔助生殖技術(shù)(ART)已在全世界得到快速發(fā)展與應(yīng)用。常用的ART技術(shù)種類包括體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)、凍融胚胎移植(FET)及胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)等。數(shù)據(jù)顯示,全世界由ART技術(shù)孕育的人群已超過800萬(wàn)[1],且不同地區(qū)或國(guó)家的ART新生兒占總新生兒人數(shù)比例持續(xù)增高。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)(ESHRE)公布的2016—2018年IVF監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,ART新生兒占總新生兒人數(shù)比例從2.9%增至3.5%[2-4];美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)ART監(jiān)測(cè)中心公布的數(shù)據(jù)顯示,ART新生兒占總新生兒人數(shù)比例在2016—2018年期間從1.8%增至2.0%[5-7]。隨著ART子代人數(shù)的不斷增加,不同地區(qū)或國(guó)家也逐漸建立其相應(yīng)的ART數(shù)據(jù)庫(kù),并且以年度報(bào)告的形式公布ART相關(guān)數(shù)據(jù),為ART診療規(guī)范化和ART子代出生情況提供了參考依據(jù)。

根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道,ESHRE于2001年首次報(bào)道了歐洲18個(gè)國(guó)家的1997年ART數(shù)據(jù)[8],且最新已公布了歐洲39個(gè)國(guó)家的2018年ART數(shù)據(jù)[4]。美國(guó)CDC于1996年開始公布本國(guó)的1995年ART數(shù)據(jù),目前其ART數(shù)據(jù)已更新至2019年(https://www.cdc.gov/art/reports/archive.html)。日本婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)于1986年開發(fā)了國(guó)內(nèi)ART登記系統(tǒng),該學(xué)會(huì)于2007年開始線上搜集國(guó)內(nèi)的各類ART數(shù)據(jù),目前已公開發(fā)表了日本2020年的ART數(shù)據(jù)[9]。此外,澳大利亞與新西蘭聯(lián)合發(fā)布兩國(guó)的ART數(shù)據(jù),目前已更新至2020年(https://npesu. unsw.edu.au/surveillance-reports);拉丁美洲多個(gè)國(guó)家也于2011年開始使用本區(qū)域的ART登記系統(tǒng),隨后也公布了該區(qū)域多個(gè)國(guó)家的ART數(shù)據(jù),目前數(shù)據(jù)已更新至2020年[10]。我國(guó)的ART數(shù)據(jù)借助2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)(CSRM)上線的“CSRM數(shù)據(jù)上報(bào)系統(tǒng)”,于2020年公布了國(guó)內(nèi)28個(gè)省級(jí)行政區(qū)域2013—2016年的ART數(shù)據(jù)[11],目前數(shù)據(jù)已更新至2019年[12]。然而,不同國(guó)家或地區(qū)ART數(shù)據(jù)特征是否存在差異,尤其是我國(guó)ART數(shù)據(jù)特點(diǎn)與其他國(guó)家或地區(qū)是否存在不同,目前尚無相關(guān)具體分析報(bào)道。本研究通過比較我國(guó)與歐盟、美國(guó)、日本、澳大利亞與新西蘭、拉丁美洲已公布的ART數(shù)據(jù),以了解不同國(guó)家與區(qū)域的ART助孕周期數(shù)、人群特點(diǎn)、ART助孕原因及助孕相關(guān)結(jié)局等,為ART規(guī)范化治療和質(zhì)量提升提供數(shù)據(jù)參考。

資料與方法

一、數(shù)據(jù)來源

本研究所獲取的數(shù)據(jù)均來自公開發(fā)表的數(shù)據(jù)。因ESHRE最新公布的是2018年的歐洲國(guó)家ART數(shù)據(jù)[4],為保證各國(guó)或地區(qū)ART數(shù)據(jù)時(shí)間的一致性,本研究選取的是各國(guó)或地區(qū)2018年的ART公開數(shù)據(jù)。

我國(guó)2018年的ART數(shù)據(jù)由楊靜薇等[13]公布,歐盟的2018年ART數(shù)據(jù)由ESHRE等[4]報(bào)道,美國(guó)的2018年ART數(shù)據(jù)來自美國(guó)CDC網(wǎng)站(https://www.cdc.gov/art/reports/archive.html),日本的2018年ART數(shù)據(jù)來自Ishihara等[14]公布的數(shù)據(jù),澳大利亞與新西蘭的2018年ART數(shù)據(jù)來自其國(guó)家圍產(chǎn)期流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)局網(wǎng)站(https://npesu.unsw.edu.au/surveillance-reports),拉丁美洲的2018年ART數(shù)據(jù)由Zegers-Hochschild等[15]發(fā)表。

二、分析指標(biāo)

根據(jù)以上6個(gè)國(guó)家或地區(qū)公布的2018年ART數(shù)據(jù),經(jīng)過比對(duì)分析,我們主要納入了概念一致或較為接近的指標(biāo),包括:ART總的治療周期數(shù)(主要包括IVF、ICSI、FET及PGT治療周期數(shù));IVF治療周期數(shù),ICSI治療周期數(shù);鮮胚移植周期數(shù),FET周期數(shù);接受ART治療的病因;接受ART治療的女性年齡情況;鮮胚移植周期與FET周期的臨床妊娠率、活產(chǎn)率、多胎率以及單胚胎移植占比(分母為各自相應(yīng)的胚胎移植周期數(shù))。

三、分析方法

本研究主要對(duì)所搜集的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析,包括不同ART助孕方式周期數(shù)的比較、ART助孕不同原因占比的分析、臨床妊娠率、活產(chǎn)率、多胎率及單胚胎移植占比的比較。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)不同國(guó)家或地區(qū)接受ART治療的女性不同年齡段占比進(jìn)行比較分析。采用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(以P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異),圖表繪制采用Excel軟件進(jìn)行圖表繪制。

結(jié) 果

一、不同國(guó)家或地區(qū)ART治療周期數(shù)

根據(jù)2018年各官方數(shù)據(jù)的報(bào)道(詳見表1),歐盟該年度的總ART治療周期數(shù)超過100萬(wàn)(來自39個(gè)國(guó)家)[4];我國(guó)總的ART周期數(shù)超過45萬(wàn)(來自28個(gè)省級(jí)行政區(qū))[13],與日本接近,是美國(guó)的約1.5倍,拉丁美洲的約4.4倍,澳大利亞與新西蘭的約5.4倍。

表1 不同國(guó)家或地區(qū)公布的2018年ART周期治療數(shù)

我國(guó)IVF治療周期數(shù)明顯高于ICSI治療周期數(shù)(超約1.3倍),而其他4個(gè)國(guó)家或地區(qū)(美國(guó)未公布)的IVF治療周期數(shù)明顯低于ICSI治療周期數(shù)。比較各國(guó)或地區(qū)的鮮胚移植與FET周期數(shù),發(fā)現(xiàn)我國(guó)FET周期數(shù)多于鮮胚移植周期(約達(dá)1.7倍)。日本報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示FET周期數(shù)約是鮮胚移植周期數(shù)的4倍,而歐盟、澳大利亞與新西蘭、拉丁美洲報(bào)道的是FET周期數(shù)少于鮮胚移植周期數(shù)。美國(guó)的數(shù)據(jù)是將鮮胚移植周期數(shù)和FET周期數(shù)匯總在一起(表1)。

二、不同國(guó)家或地區(qū)人群接受ART治療的病因分布

根據(jù)公開數(shù)據(jù),中國(guó)、歐盟、美國(guó)、澳大利亞與新西蘭報(bào)道了接受ART治療夫婦的病因,詳見表2。我國(guó)夫婦進(jìn)行ART治療的主要原因是輸卵管因素和男方因素,分別占到不孕不育人群的47.90%和31.70%;歐盟夫婦接受ART治療的主要原因是女方因素,如輸卵管因素和卵巢功能異常;美國(guó)夫婦進(jìn)行ART治療的一個(gè)主要原因是進(jìn)行卵子和胚胎冷凍(占34.1%);澳大利亞與新西蘭的數(shù)據(jù)顯示:因女方因素接受ART治療者占比較高(36.6%),因男方因素進(jìn)行ART治療者占比較低(10.4%)。

表2 不同國(guó)家或地區(qū)人群接受ART治療的病因分布情況(%)

三、不同國(guó)家或地區(qū)接受ART治療的女性年齡分布情況

女性年齡是ART助孕成功的重要影響因素之一。通過對(duì)不同國(guó)家或地區(qū)接受ART治療的女性年齡情況進(jìn)行分析(詳見圖1),結(jié)果顯示:我國(guó)接受ART治療的女性年齡分布顯著不同于其他國(guó)家或地區(qū)(P<0.05),表現(xiàn)為大部分女性是小于35歲者,占ART治療總?cè)藬?shù)的64%,顯著高于其他國(guó)家或地區(qū);而日本接受ART治療的女性年齡分布也顯著不同于其他國(guó)家或地區(qū)(P<0.05),51%的ART女性超過40歲,顯著高于其他國(guó)家或地區(qū);歐盟、美國(guó)、澳大利亞與新西蘭、拉丁美洲接受ART治療的女性年齡分布情況無顯著差異(P>0.05)。

采用多重卡方檢驗(yàn),總體檢驗(yàn)卡方值為74.622,P<0.000 1。a、b、c表示多組比較后的差異結(jié)果,a表示中國(guó)接受ART治療的女性年齡分布顯著不同于其他各國(guó)或地區(qū)(P<0.05);b表示歐盟、美國(guó)、澳大利亞與新西蘭、拉丁美洲接受ART治療的女性年齡分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);c表示日本接受ART治療的女性年齡分布顯著不同于其他各國(guó)或地區(qū)(P<0.05)。圖1 不同國(guó)家或地區(qū)接受ART治療的女性年齡分布情況

四、不同國(guó)家或地區(qū)的ART助孕成功率

為進(jìn)一步了解不同國(guó)家或地區(qū)的ART助孕成功率是否存在差異,我們分別比較了各國(guó)或地區(qū)ART治療鮮胚移植周期與FET周期的臨床妊娠率與活產(chǎn)率(圖2)。結(jié)果顯示:中國(guó)、歐盟、澳大利亞與新西蘭、拉丁美洲之間的ART鮮胚移植周期與FET周期的臨床妊娠率相差不大;美國(guó)與日本的鮮胚移植周期與FET周期的臨床妊娠率相差較大,差值約達(dá)10%;日本ART治療FET周期的臨床妊娠率高于其鮮胚移植周期;相較于其他國(guó)家或地區(qū),我國(guó)與美國(guó)的ART鮮胚移植周期與FET周期的臨床妊娠率相對(duì)較高,在50%左右。在活產(chǎn)率方面,與其他國(guó)家或地區(qū)相比,我國(guó)與美國(guó)的ART鮮胚移植周期與FET周期的活產(chǎn)率較高;日本的ART鮮胚移植周期與FET周期的活產(chǎn)率最低。

A:臨床妊娠率;B:活產(chǎn)率。臨床妊娠率與活產(chǎn)率的計(jì)算均以移植周期數(shù)為分母。圖2 不同國(guó)家或地區(qū)ART治療鮮胚移植周期與FET周期結(jié)局

五、不同國(guó)家或地區(qū)的ART助孕后多胎率和單胚胎移植比例

多胎率是ART助孕結(jié)局的一項(xiàng)重要指標(biāo)。不同的國(guó)家與地區(qū)均報(bào)道了多胎率情況,數(shù)據(jù)顯示:不論在鮮胚移植周期或FET周期,我國(guó)的多胎率(>25%)均明顯高于其他國(guó)家或地區(qū);而日本、澳大利亞與新西蘭的ART助孕多胎率較低,不到4%。多胎率的出現(xiàn)與胚胎移植數(shù)有關(guān),數(shù)據(jù)顯示:日本、澳大利亞與新西蘭的單胚胎移植比例超過80%,而這一指標(biāo)在我國(guó)大約是50%,在歐盟和美國(guó)約70%,在拉丁美洲約30%(圖3)。

A:多胎率,圖中美國(guó)未公布其FET周期的多胎率;B:單胚胎移植比例,圖中中國(guó)與歐盟的單胚胎移植比例沒有確切的公開數(shù)據(jù),是根據(jù)官方的推測(cè)描述[4,13]。圖3 不同國(guó)家或地區(qū)ART助孕后的多胎率和單胚胎移植比例

討 論

ART的應(yīng)用與發(fā)展已有40余年,全世界各國(guó)或地區(qū)開展ART的助孕機(jī)構(gòu)逐年增加,且接受ART助孕治療的人數(shù)也是逐年攀升,各ART治療中心越來越重視ART的助孕質(zhì)量。如何提高ART助孕的臨床妊娠率和活產(chǎn)率同時(shí)降低多胎率是當(dāng)前輔助生殖領(lǐng)域一直關(guān)注的重點(diǎn)。然而,不同國(guó)家或地區(qū)的ART助孕情況和結(jié)局不盡相同,本研究通過比較分析不同國(guó)家或地區(qū)ART的助孕周期數(shù)、人群情況和助孕結(jié)局指標(biāo),可以為我國(guó)輔助生殖助孕策略的改進(jìn)與優(yōu)化提供參考。

數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)育齡人群的不孕不育發(fā)生率約15%[16],由于我國(guó)是人口大國(guó),因此接受ART助孕治療的人群基數(shù)較大,治療周期相對(duì)于其他國(guó)家或地區(qū)亦較多。本研究搜集了不同國(guó)家或地區(qū)2018年的ART治療周期數(shù)(包括IVF與ICSI周期數(shù),鮮胚移植與FET周期數(shù)),但這些指標(biāo)尚不能體現(xiàn)ART的推廣應(yīng)用情況。歐盟和美國(guó)的年度報(bào)告公布了女性人群中接受ART治療的周期數(shù),歐盟每百萬(wàn)人群中有約1 433個(gè)ART周期[4],美國(guó)每百萬(wàn)人群中有3 135個(gè)ART周期[7],該指標(biāo)可以部分反映ART用于治療不孕不育人群的普及程度,未來或許可以結(jié)合行政區(qū)的育齡人數(shù)設(shè)立ART治療中心,擴(kuò)展ART在不同地區(qū)及人群的應(yīng)用。

IVF和ICSI是兩種最常用的試管嬰兒技術(shù)。數(shù)據(jù)顯示:我國(guó)不孕不育患者采用常規(guī)IVF技術(shù)治療的周期數(shù)明顯多于ICSI周期數(shù),而其他一些國(guó)家或地區(qū)采用ICSI治療不孕不育的周期數(shù)明顯多于常規(guī)IVF周期數(shù)。這種差異現(xiàn)象可能是因?yàn)槲覈?guó)控制ICSI的使用指征相對(duì)嚴(yán)格,而部分國(guó)家或地區(qū)則擴(kuò)大了ICSI的使用對(duì)象[17]。雖然ICSI有利于受精、減少周期取消率,但是并沒有充分證據(jù)表明ICSI可改善妊娠結(jié)局,且有研究表明ICSI有可能會(huì)損傷卵子,增加子代的健康風(fēng)險(xiǎn)[17],因此擴(kuò)大ICSI的使用范圍是否有必要,目前尚有爭(zhēng)議。

從接受ART治療的人群特征來看,我國(guó)不孕不育的病因以輸卵管因素及男方因素居多,其他國(guó)家或地區(qū)接受ART治療人群的原因較為均衡,輸卵管因素、卵巢功能退化、男方因素等人群比例接近,而美國(guó)有約34%接受ART的女性(或夫婦)是為了凍存卵子和胚胎,這可能與該國(guó)人群的生育力保存理念認(rèn)識(shí)程度及其相關(guān)適用法規(guī)有關(guān)。另外,我國(guó)接受ART治療的女性,超過一半處于35歲以下,這與其他國(guó)家或地區(qū)較為不同,考慮到我國(guó)育齡女性的不孕原因主要是輸卵管因素,而此年齡段的女性卵巢功能一般正常,因此<35歲的女性接受ART治療的主要原因可能是輸卵管因素,提示我國(guó)需要加強(qiáng)對(duì)<35歲女性普及相關(guān)的生殖健康知識(shí),同時(shí)也建議生殖醫(yī)生提高對(duì)<35歲女性進(jìn)行ART治療適應(yīng)證的把握程度。不同的是,日本接受ART治療的女性超過一半是40歲以上,這可能與較多的日本女性推遲生育年齡有關(guān)[18]。

從ART助孕成功率來看,我國(guó)的ART技術(shù)發(fā)展與應(yīng)用已相對(duì)成熟。不論是鮮胚移植周期還是FET周期,ART的臨床妊娠率和活產(chǎn)率均較高(高于歐盟、日本、澳大利亞與新西蘭及拉丁美洲),與美國(guó)較為接近,這可能與我國(guó)有較多年齡<35歲女性接受ART治療有關(guān)。以日本為例,與其他國(guó)家或地區(qū)相比,其ART治療臨床妊娠率與活產(chǎn)率相對(duì)最低,這可能與其有較多年齡>40歲女性接受ART治療有關(guān)。

ART治療的多胎率一直是生殖臨床關(guān)注的重要指標(biāo)之一。與其他國(guó)家或地區(qū)相比,我國(guó)ART的多胎率相對(duì)較高,尤其與日本或澳大利亞與新西蘭相比,高出近10倍,這可能與我國(guó)的多胚胎移植比例較高有密切關(guān)系,從目前的數(shù)據(jù)來看,我國(guó)的單胚胎移植比例約為50%,而日本或澳大利亞與新西蘭的達(dá)到82%以上。因此,我國(guó)各個(gè)生殖醫(yī)學(xué)中心可能需要繼續(xù)優(yōu)化單胚胎移植策略,在保證或提高ART成功率的同時(shí)降低多胎率。

但本研究也存在一些不足之處。首先,不同國(guó)家或地區(qū)所報(bào)道的數(shù)據(jù)和對(duì)ART周期的定義并不完全一致。如美國(guó)將以妊娠為目的而處理過配子和胚胎的都算為ART周期;另外,美國(guó)僅報(bào)道了總的ART周期數(shù),未區(qū)分IVF和ICSI周期數(shù)以及鮮胚移植與FET周期數(shù)。其次,有些國(guó)家或地區(qū)報(bào)道的ART周期數(shù)可能并沒有涵蓋當(dāng)?shù)厮械纳翅t(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù),如我國(guó)只統(tǒng)計(jì)了28個(gè)省級(jí)行政區(qū)的生殖臨床數(shù)據(jù)。再次,本研究主要分析了總體的ART成功率,未對(duì)不同年齡進(jìn)行分層比較,主要原因是并非所有國(guó)家與地區(qū)均對(duì)不同年齡段不孕女性的ART成功率進(jìn)行了報(bào)道。如果能增加對(duì)ART助孕女性不同年齡段成功率的比較,可能對(duì)提高高齡女性ART助孕成功率有更好的參考和改進(jìn)意義。最后,由于ESHRE公布的最新數(shù)據(jù)是2018年歐盟國(guó)家的ART數(shù)據(jù),因此我們選擇的是各國(guó)或地區(qū)2018年的ART數(shù)據(jù),但ART的技術(shù)和治療理念在不斷發(fā)展,2018年的數(shù)據(jù)可能與各國(guó)或地區(qū)當(dāng)前的ART數(shù)量與質(zhì)量存在一定差異,尤其是我國(guó)(因?yàn)槲覈?guó)ART治療中心的開展審批、年度校驗(yàn)在逐漸規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化)。以我國(guó)2019年公布的ART數(shù)據(jù)為例,我國(guó)的鮮胚移植周期和FET周期的活產(chǎn)率均顯著高于2018年的數(shù)據(jù),且多胎率顯著低于2018年,這與2019年常規(guī)IVF/ICSI平均移植胚胎數(shù)減少有關(guān)[12]。而其他國(guó)家與地區(qū)后續(xù)公布的ART相關(guān)的關(guān)鍵指標(biāo)(如臨床妊娠率、活產(chǎn)率及多胎率)相對(duì)穩(wěn)定。這說明我國(guó)ART數(shù)量與質(zhì)量仍處于不斷發(fā)展的階段,隨著技術(shù)開展及各級(jí)監(jiān)督的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化,未來也將達(dá)到一個(gè)相對(duì)平穩(wěn)的指標(biāo)狀態(tài)。

總體而言,本研究通過比較分析不同國(guó)家與地區(qū)的輔助生殖臨床常見指標(biāo),初步了解不同地域ART助孕人群的特征和ART助孕質(zhì)量,有利于進(jìn)一步優(yōu)化ART的臨床數(shù)據(jù)上報(bào)和統(tǒng)計(jì)分析,還可以為ART規(guī)范化治療和質(zhì)量提升提供數(shù)據(jù)參考。