子宮內膜癌同時合并直腸、輸卵管子宮內膜異位癥惡變1例報道及文獻復習

陳暢乾，盧娟，張文，蔣玲，康旻*

(南方醫科大學附屬珠海醫院 1.婦科;2.影像科;3.病理科,珠海 519000)

一、病例資料

患者,女,51歲,體重55 kg,身高156 cm,體質量指數(BMI)22.6 kg/m2。因“腹痛、便秘半月余”于2022年6月27日在南方醫科大學附屬珠海醫院消化科就診,末次月經:2022年6月14日。2022年6月28日行腸鏡檢查+活檢,術后病理:(直腸)鏡下見淺表大腸黏膜組織,大部分腺體結構正常,局灶見少許異型腺體,結合臨床及免疫組化結果,考慮為腺癌,宮內膜癌轉移可能性大。免疫組化標記結果:CDX-2(-)、CK20(-)。婦科彩超:子宮肌層回聲不均,宮腔及宮頸管內見范圍約6.7 cm×2.3 cm不均質回聲團,內見稍高回聲和低回聲區,部分切面與子宮中上段肌層分界不清,可見點條狀血流信號,考慮子宮內膜癌待排。患者盆腔核磁檢查結果顯示:子宮內膜不均勻增厚(圖1A),考慮子宮內膜癌(FIGO IB期)可能;雙側附件區囊性灶,左側黃體囊腫?右側系膜囊腫?左側輸卵管近端增厚(圖1B);直腸-乙狀結腸交界區腸壁偏心性環形增厚并占位,并周圍脂肪間隙散在小淋巴結,考慮惡性可能性大(圖1C)。2022年7月6日婦科行宮腔鏡檢查+分段診刮術,術后病理:(宮腔、宮頸管刮出物)宮內膜樣腺癌,高分化,伴鱗化。免疫組化標記結果:CDX-2(-)、ER(+)、Ki-67(90%+)、MLH1(99%+)、MSH2(99%+)、MSH6(99%+)、PMS2(99%+)、PR(+)、Vimentin(+)。

A:子宮內膜核磁影像,紅色箭頭為增強后T1壓脂序列示子宮內膜增厚(24.6 mm),結合帶不連續;B:左側輸卵管核磁影像,紅色箭頭為增強后T1壓脂序列輸卵管近端管壁局部增厚;C:直腸核磁影像,紅色箭頭為T2加權序列示直腸管壁局部軟組織腫塊影。圖1 患者盆腔核磁檢查結果

2022年7月13日行腹腔鏡下次廣泛全子宮切除+雙附件切除+盆腔淋巴結切除術+腹主動脈旁淋巴結切除術+腹腔鏡直腸切除術+乙狀結腸-直腸吻合術+腸系膜淋巴結清掃術,術后病理:(1)(子宮)高分化子宮內膜樣腺癌,FIGOⅠ級,伴灶性鱗化,癌組織大部分局限于內膜層,局灶浸潤至淺肌層0.5 mm(<1/2肌壁)(圖2A),宮頸內口表面見癌累及,但宮頸間質未見癌浸潤,亦未見明確脈管內癌栓及神經侵犯;另見子宮腺肌癥及平滑肌瘤,宮頸外口、雙側宮旁及雙側卵巢均未見癌。(2)(雙側輸卵管)左側輸卵管局灶見少許高分化子宮內膜樣腺癌(起源于子宮內膜異位)(圖2B),右側輸卵管管腔內見少許游離癌組織(不排除從宮腔內脫落或污染所致)。免疫組化結果示:右側輸卵管CK5/6(灶+)、Vim(灶+)。(3)(陰道壁斷端)未見癌。(4)淋巴結均未見癌轉移。(5)(直腸)高分化子宮內膜樣腺癌(起源于子宮內膜異位)(圖2C),伴鱗化,癌組織浸潤黏膜層至漿膜下層,未累及臟層腹膜,未見脈管內癌栓及神經侵犯,兩端切緣未見癌;腸系膜淋巴結未見癌轉移。免疫組化示:腫瘤組織Vimentin(部分細胞+)、ER(+)、PR(部分+)、PAX-8(+)、CK7(+)、CK20(-)、p16(斑駁狀+)、CDX-2(-)、MLH1(+)、MSH2(+)、PMS2(+)、MSH6(+)、p53(+/-,野生型)、Ki-67(熱點區約80%+)。(6)(遠切緣)未見癌。病理結果經廣州醫科大學第二附屬醫院病理科會診一致認定。該患者腫瘤組織及外周血基因檢測結果提示體細胞基因突變位點為:PIK3CAp.R38H、PIK3CAp.Y1021C、KRASp.G12V、PTENp.R130Q;PTENp.K13、ARID1ApQ1499Hfs*7、NRASp.G12V,未見致病/可能致病胚系突變。子宮內膜癌的分子分型為非特異性分子譜型(NSMP)。

A:子宮內膜樣腺癌,I級,局灶肌層浸潤<50%(紅色箭頭所指);B:左側輸卵管子宮內膜樣腺癌(紅色箭頭所指);C:直腸子宮內膜樣腺癌(紅色箭頭所指)。圖2 患者病理檢查結果(HE染色,×100)

目前子宮內膜異位癥惡變(endometriosis-associated malignancies,EAM)尚無統一的治療方案,以手術治療為主。在卵巢外的EAM患者中,特別是直腸和陰道直腸隔病變的患者,局部病變容易復發,手術聯合術后放化療是較合理的選擇。鑒于該患者盆腔多處EAM,2022年9月至2023年5月共進行了6程化療。第1、2程給予紫杉醇(380 mg)+卡鉑(500 mg),第3～6程給予紫杉醇210 mg+卡鉑500 mg,其中2022年11月至2023年1月間斷進行放療25次,放化療過程順利。

二、討論

子宮內膜異位癥雖然是一種良性疾病,但有著類似于惡性腫瘤的生物學行為,比如增殖過度、侵襲、黏附、血管生成及容易復發,約0.7%～1%患者有惡變風險[1]。約1%絕經前子宮內膜異位癥婦女和1%～2.5%絕經后子宮內膜異位癥婦女會發生EAM[2]。

EAM的病理組織學診斷標準如下[3]:(1)在同一器官中,癌組織與異位的子宮內膜組織同時存在;(2)排除原發于其他臟器的惡性腫瘤的轉移性病變;(3)子宮內膜基質和周圍的特征性子宮內膜腺體均存在;(4)組織學可見良性的異位子宮內膜組織向惡性漸進性移行轉化的表現。EAM常發生于性腺,如卵巢的透明細胞癌、卵巢的子宮內膜樣腺癌,性腺外惡變十分罕見,已有過發生于盆腔腹膜、結直腸和肝臟的報道[4-5]。

該患者子宮內膜、輸卵管、直腸多處存在惡性病灶,結合免疫組化及基因檢測,子宮內膜癌灶和直腸癌灶排除林奇綜合征[6]所致;同時CDX2和CK20陰性,故直腸癌癥排除腸道原發腺癌。本例患者子宮內膜癌病理結果顯示僅僅為局灶浸潤至淺肌層約0.5 mm,未見明確脈管內癌栓及神經侵犯,淋巴結陰性,考慮為子宮內膜癌早期,且宮腔鏡術中左側宮角未見病灶累及,輸卵管開口可見,故輸卵管局部癌灶不考慮是子宮內膜癌直接蔓延所致。由于子宮內膜癌直接蔓延至腸道的一般表現為直腸漿膜層浸潤生長,內鏡下黏膜病變輕微或不存在,而該患者病理特點為直腸病灶浸潤粘膜層至漿膜下層,未突破漿膜面,故直腸病灶不考慮子宮內膜癌直接蔓延。盆腹腔淋巴結均未見癌細胞,因此輸卵管、直腸病灶不考慮淋巴轉移。此外,早期子宮內膜癌遠處血行轉移播散部位主要在肺、肝、腦、骨骼[7],經血行轉移至直腸較為少見,目前尚未見報道。綜上,直腸、輸卵管癌灶不考慮是子宮內膜癌轉移所致。

目前,雖然子宮內膜異位癥和子宮腺肌病被定義為獨立存在的兩種疾病,但是基于兩者臨床表現和組織病理學特點的相似性,學者們認為子宮內膜異位癥與子宮腺肌病是同一種疾病的不同病理生理表現[8-9]。本例患者病理報告證實了患者有子宮腺肌病,故存在子宮內膜異位癥發生的可能性。研究認為源自骨髓或子宮內膜基底層的干細胞可通過血管或輸卵管傳播并在不同解剖部位分化為子宮內膜組織[10]。子宮內膜異位癥生殖器官外的受累部位常見于胃腸道,膀胱、肺等,而卵巢外EAM的常見部位為結直腸和盆腔腹膜[5]。本病例病理結果雖未明示輸卵管及直腸腫瘤組織中存在內膜間質或腺體,不符合EAM第1條診斷標準,但大部分EAM病例報告很難滿足第1條診斷標準,可能是因為組織已萎縮或被癌組織破壞[5]。早期子宮內膜癌血行轉移至直腸極為罕見,同時該患者具有直腸子宮內膜異位癥的起始病因,所以左側輸卵管、直腸癌變不考慮子宮內膜癌轉移,而是考慮為多部位EAM。

發生EAM的可能途徑有:PI3K/AKT/mTOR途徑、RAS/MAPK途徑、染色質重塑、DNA修復、血管生成、表觀遺傳學和免疫失調等[11-12]。子宮內膜癌相關的信號通路異常有:NF-κB信號通路、PI3K/AKT/mTOR通路和Wnt/β-catenin通路等[13-14]。本病例病理結果為高分化子宮內膜樣腺癌,左側輸卵管、直腸高分化子宮內膜樣腺癌(起源于子宮內膜異位),其基因檢測結果提示PIK3CA、KRAS、PTEN、ARID基因發生突變。PI3K/AKT/mTOR信號通路主要具有促增殖、抑凋亡、誘導自噬等作用,當信號通路被異常激活后往往會導致腫瘤的發生。PIK3是P13-激酶的催化亞基,是惡性腫瘤中最常見的突變基因。PTEN有助于PIK3CA的活化,PTEN的編碼產物是PI3K/AKT/mTOR信號通路主要的負向調節因子[15],是腫瘤發生的關鍵因子之一。PTEN的突變及下調表達參與了子宮內膜異位癥的惡變,PTEN突變或缺失也是內膜樣癌最顯著的分子特征之一[16]。KRAS突變可能發生在子宮內膜癌變的早期階段,是子宮內膜癌常見的變異基因之一[16]。突變體KRAS可促進PI3K/AKT的下調,導致細胞過度增殖,促進癌癥發生[17]。ARID影響DNA復制、損傷修復及轉錄,導致染色質重塑復合物的失調,從而可能以此方式參與EAM過程。ARID1A是子宮內膜癌的潛在驅動基因,其發生突變會導致PI3K/AKT通路激活[18]。PIK3CA、PTEN、KRAS、ARID1A催化結構域的改變可能導致PI3K/AKT通路激活,故而推測PIK3CA、PTEN、KRAS可能通過相同的信號通路或基因靶點同時參與了子宮內膜癌和EAM過程。

子宮內膜異位癥與卵巢癌的關系已被證實,而子宮內膜異位癥與子宮內膜癌的相關性仍存在爭議且相關研究較少。Painter等[19]對全基因組關聯研究數據集進行了分析,發現子宮內膜異位癥和子宮內膜癌具有相同的分子信號通路。根據該患者的基因結果及上述分子細胞學研究,均提示子宮內膜癌和EAM可能是具有相同的信號通路及基因位點,使在位內膜和異位內膜同時癌變,兩者可能具有一定的關系。

EAM化療藥物的有效性及藥物選擇尚無定論,目前認為紫杉醇聯合卡鉑可應用于卵巢癌外的EAM患者。大部分學者認為卵巢外的EAM若為局限于盆腔的病變,可從輔助盆腔放療中獲益[20]。目前針對EAM多為個體化治療,該患者術后接受了規范的放化療,治療過程順利,現隨訪觀察中。

多部位EAM同時合并子宮內膜癌極其罕見,通過本病例報道提示EAM與子宮內膜癌可能存在關聯性,臨床上應對此類患者提高警惕。宮腔內、外不同部位的子宮內膜組織是否通過相同的分子機制導致內膜惡變尚有待進一步研究。