有生育要求子宮內膜異位癥患者術后地屈孕酮后半周期治療后妊娠:1例報告并文獻復習

朱云珊，王曉茜，孫曉彤，張蕾，陳銳，龔子元，馮巖巖

(清華大學附屬北京清華長庚醫院婦產科,清華大學臨床醫學院,北京 102218)

一、病例資料

患者,女,28歲,已婚,孕0產0。因“發現左附件腫物3年,痛經8年,進行性加重3月”于2022年2月就診于本院婦科。

患者月經初潮14歲,平素月經規律,4～5 d/28 d,量中,繼發性痛經(+),末次月經(LMP)2022年1月15日。

8年前開始出現痛經,可忍受,視覺模擬評分(VAS)評分2～3分,偶需服藥,痛經時伴惡心、腹瀉,無尿頻尿急。2019年曾就診于我院門診,婦科彩超提示子宮腺肌癥、雙卵巢非純囊性包塊(右側大小約2.7 cm×2.2 cm,左側大小約4.4 cm×3.0 cm);盆腔磁共振成像(MRI)提示“子宮腺肌瘤?雙側卵巢巧克力樣囊腫(左側較大)?右側輸卵管積水?”。糖類抗原125(CA-125)181.5 U/ml。建議手術治療。患者考慮近期生育,要求自行口服中成藥對癥治療,但口服藥物治療效果欠佳,近3個月患者出現痛經加重,口服止疼藥逐漸加量至經期每天2片,VAS評分6分。患者再次就診婦科門診。

婦科查體:外陰已婚未產型;陰道通暢,分泌物量不多;宮頸光滑,觸血陰性;子宮前位,稍增大,無壓痛,活動度可。三合診:左側附件區可觸及一囊性腫物,直徑約6 cm,活動度差,壓痛陰性;右附件區未及明顯異常;子宮直腸陷凹可及觸痛結節,直徑1 cm。復查婦科彩超提示:子宮前位,大小5.6 cm×6.3 cm×5.7 cm,肌層增厚回聲不均勻,內可見多發短線樣強回聲,后伴柵欄樣聲影,以后壁為著;右側卵巢大小3.3 cm×2.4 cm×1.8 cm;左側卵巢大小7.5 cm×5.7 cm×5.6 cm,內可見非純囊性包塊,大小約6.4 cm×5.0 cm×4.9 cm,內可見密集光點回聲,囊壁可見血流信號(圖1)。CA-125水平217.4 U/ml。建議手術治療,門診以“左側卵巢囊腫、子宮腺肌癥”收入院。

A:子宮超聲圖像;B:左側卵巢囊腫超聲圖像。圖1 術前婦科超聲圖像

患者既往2017年因外傷行顱骨骨折手術。目前有生育計劃。家族史無特殊。

初步診斷:(1)左側卵巢囊腫;(2)子宮腺肌癥;(3)顱骨骨折術后。遂行全麻下腹腔鏡探查術,術中見:左側卵巢囊性增大,直徑6 cm×5 cm,表面光滑,其與子宮后壁及大網膜粘連,左側輸卵管與左側卵巢粘連(圖2A);右側輸卵管及卵巢外觀未見異常;盆腔腹膜可見散在藍紫色結節。依術中探查所見,行腹腔鏡盆腔粘連松解術+左側卵巢囊腫剝除術+通液術+盆腔子宮內膜異位病灶燒灼術(圖2B)。術中子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)評分為77分(Ⅳ期)(本例患者內異癥分期評分情況詳見表1);通液顯示雙側輸卵管通暢。

A:左側卵巢囊腫;B:囊腫剝除后。圖2 腹腔鏡下圖像

表1 內異癥美國生殖醫學學會(ASRM)分期評分表

術后病理:(左側卵巢囊腫)卵巢子宮內膜異位囊腫。術后診斷:(1)盆腔內異癥Ⅳ期(ASRM 77分);(2)左側卵巢子宮內膜異位囊腫;(3)子宮腺肌癥;(4)盆腔粘連;(5)顱骨骨折術后。

術后長期管理:患者已婚,手術已改善盆腔環境,雙側輸卵管通暢,但患者術后新型冠狀病毒(+),要求暫不懷孕。為控制患者術后痛經癥狀及改善子宮內膜情況,選擇孕激素治療方案:患者術后第1次月經復潮的第5天(D5)口服地屈孕酮(雅培,荷蘭)10 mg每天2次,共20 d(D5～D25)。保守治療3個月后自覺痛經得到明顯緩解,VAS評分1分,定期監測超聲未見明顯復發征象。術后第4個月經周期第7天開始進行排卵監測,了解卵泡發育情況,排卵后指導同房,排卵后給予地屈孕酮口服10 mg每天2次,后半周期治療(D14～D28)。停藥前1日自測尿HCG(+),后繼續使用地屈孕酮進行黃體支持,孕6+2周超聲提示可見胎芽及胎心管搏動,于我院產科建檔產檢;孕12周停用地屈孕酮口服,孕期我院規律產檢,無合并癥;孕40+1周足月順產分娩,新生兒體健。

二、討論

內異癥是指具有活性的子宮內膜組織(腺體和間質)出現在子宮腔以外的部位,如卵巢、子宮直腸陷凹、宮骶韌帶等,也可出現在胸腔、腹腔及四肢等部位。其主要的病理變化為異位的子宮內膜周期出血,繼而引發疼痛、不孕及包塊等臨床表現。內異癥首例報道在1860年,但當時并未引起人們的重視,直到20世紀20年代,西方醫學者們開始慢慢注意到此疾病并相繼報道了發病率,但是,因診斷方法及統計方法的差異,導致內異癥發病率范圍差異很大,為2%～48%[1]。經過100余年的基礎研究和臨床研究,內異癥的發病機制仍是一個未最終解決的疑問,目前臨床中較為肯定的發病機制主要包括內膜種植學說、醫源性散播學說及血源-淋巴性播散學說等[2]。

內異癥是育齡期婦女常見的婦科疾病,其累及病變廣泛、臨床表現多樣,且具有侵襲性、復發性及性激素依賴等特點,臨床表現有疼痛、月經失調、不孕、盆腔腫物等。疼痛是內異癥最主要的癥狀之一,臨床中最常見的癥狀為痛經,其產生的原因主要是病灶受卵巢激素的影響,出現增生、出血等類似月經期的變化,其引起的疼痛多位于下腹部及腰骶部,也放射至陰道、會陰及肛門等部位,疼痛性質因人而異,也隨病變部位不同而癥狀不同。然而,痛經是一種主觀感受,同一個人不同時間和不同人在同一病情或處置下的疼痛感受差異都很大,難以客觀地計量和比較。因此,選擇有效的評估方法,對判定痛經嚴重程度及臨床研究的療效評價顯得至關重要。目前臨床上主要選用的痛經評價系統包括VAS[3]、數字評價量表(NRS)、McGill問卷表(MPQ)[4]、簡化McGill疼痛問卷表(SF-MPQ)[5]等。臨床中對痛經強度評價的方法較多,其中VAS應用較為廣泛,主要特點包括簡單、高效、疼痛強度分級明確等[6]。

在臨床上20%～30%的內異癥患者也可出現月經失調,多數表現為月經量的增多,或月經期的延長,少部分患者還表現為經前期的出血[7];同時17%～44%的內異癥患者合并盆腔包塊(子宮內膜異位囊腫)。內異癥可以降低患者生育力而導致不孕,早期研究顯示其不孕的主要原因可能與解剖結構的改變有關[8],近年來發現其還可能與腹腔內環境、卵巢功能異常及免疫功能異常相關[9]。此外,內異癥侵犯不同的器官可出現相應的臨床表現:泌尿系統方面,膀胱內異癥患者可出現尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀,輸尿管內異癥可出現輸尿管擴張、腎積水,部分患者甚至可出現腎萎縮、腎功能減退,如果累及雙側腎和輸尿管,可出現高血壓的臨床癥狀[10];消化系統方面,腸道內異癥患者可出現腹痛、排便頻次異常、排便痛感、便血、腸梗阻等[11]。本文所報告病例主要診斷依據為:(1)病史:患者繼發性痛經進行性加重。(2)專科查體:三合診左側附件區可觸及一囊性腫物,直徑約6 cm,活動度差,壓痛(-),右附件區未及明顯異常,子宮直腸陷凹可及觸痛結節,直徑1 cm。(3)輔助檢查:超聲提示子宮腺肌癥,左側卵巢非純囊性包塊直徑6 cm;CA-125偏高(217.4 U/ml)。基于以上病史、專科檢查及輔助檢查資料,此患者初步臨床診斷為左側卵巢子宮內膜異位囊腫。

內異癥的治療臨床上主要依據患者的癥狀、年齡,生育要求、病情程度選擇合適的個體化方案[12]。隨著腹腔鏡技術的流行,其手術創傷較小、術中失血較少,患者機體受到的損傷相應較小,且能明顯縮短術后恢復時間,因此腹腔鏡手術已成為治療內異癥的首選方案[13]。手術實施的關鍵點主要包括:(1)充分暴露手術視野,最大限度恢復解剖結構,如有盆腔組織粘連,應首先分離粘連組織。(2)腹膜型內異癥可通過燒灼或切除的方式對病灶進行切除或破壞,進而達到減滅病灶組織的目的。卵巢子宮內膜異位囊腫首選囊腫剔除術,手術應首先分離粘連組織,最大程度地保護正常的組織結構,吸盡囊內液體后將囊壁清洗干凈,最后剔除囊壁。創面處理可選擇縫合或低功率的電凝止血。(3)侵襲性內異癥處理相對棘手,根據侵襲解剖層次的不同,手術方式不盡相同。如病變未侵犯結直腸壁,應盡量切除病灶。如病情進展侵及腸壁,若無腸腔狹窄,以病灶減滅為首選方案;如出現腸腔狹窄、腸梗阻、便血等臨床表現,需考慮腸壁切除加腸壁縫合或者腸部分切除加吻合術。本文報告的患者為已婚、有生育要求的育齡期婦女,根據病史、專科查體及輔助檢查(婦科彩超、盆腔MRI及CA-125)提示患者存在盆腔內異癥,左側卵巢子宮內膜異位囊腫可能性大,囊腫大小約7 cm,CA-125升高。綜上所述,因此該患者適合手術治療。

單純行保守性手術和卵巢功能保留性手術的內異癥患者,術后復發率較高,主要原因為盆腹腔微小病灶難以徹底清除,因此需術后聯合相應藥物治療進行長期系統規范化管理,從而減少復發。目前常用的藥物包括短效避孕藥、孕激素、雄激素衍生物、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)、血管生成抑制劑及中醫中藥等[14]。國外關于內異癥的診療指南[15]中指出復方口服避孕藥、孕激素及GnRH-a對于治療內異癥相關疼痛有很好的療效。此外,國內關于復方口服避孕藥臨床應用的專家共識[16]中指出復方口服避孕藥是治療內異癥相關疼痛的一線用藥。德國學者Schweppe[17]提出內異癥患者可通過孕激素進行長期規范化管理,并且孕激素副作用小、能長期反復給藥、價格便宜,因此呼吁應該重新評價孕激素治療內異癥的地位。Vercellini等[18]也提出術后激素治療應該作為術后長期管理內異癥的一線方案。因此,認為孕激素用于內異癥患者的長期藥物管理是安全可行的。

地屈孕酮接近天然孕激素,口服應用,治療劑量不抑制下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO軸),不抑制排卵,無雌激素、雄激素或鹽皮質激素活性,對肝臟功能影響小,不引起骨質疏松,是婦產科常用藥物,用于緩解痛經、治療子宮內膜良性增生以及黃體支持等[19-20]。研究表明,地屈孕酮可以抑制內異癥中多種因素介導的炎癥,可有效抑制子宮平滑肌前列腺素F2α的產生,減輕痛經,并可引起異位內膜萎縮、阻止異位內膜生長,可抑制炎癥、縮小并消除病灶,有利于控制內異癥病情的發展[21-22]。Trivedi等[23]為了研究地屈孕酮在內異癥患者術后治療的有效性,通過多中心病例資料的研究匯總得出,術后口服地屈孕酮3～6個月后,患者自覺盆腔疼痛、痛經和性交痛得到改善。其他相關研究也展示了地屈孕酮用于內異癥長期管理的有效性和安全性:Kitawaki等[24]研究表明,內異癥患者口服地屈孕酮藥物的耐受性好,并且其能夠有效控制卵巢子宮內膜異位囊腫體積的增長,還可以明顯改善痛經癥狀;Sukhikh等[25]的研究顯示,內異癥患者長期口服地屈孕酮對治療痛經有很好的療效,其可明顯改善婦女的生活質量,且未出現藥物不良反應。

除此之外,地屈孕酮治療期間不影響雙相模式、不干擾正常排卵,其治療優勢在于患者可以在治療期間懷孕,治療期間不規則出血比例低、無缺雌副作用。地屈孕酮治療內異癥伴不孕癥患者不會延長受孕時間,顯著增加術后1年妊娠率。本例患者28歲,屬于育齡期女性,主要訴求為緩解痛經及控制內膜異位囊腫發展。而育齡期內異癥患者以控制疼痛、保護/促進生育為主,指南推薦使用不抑制排卵的激素藥物,孕激素為首選藥物。本例患者術后繼續使用地屈孕酮,痛經得到明顯緩解,并在短時間內通過監測排卵幫助受孕,既有效保持術后良好的盆腔環境,增加受孕機會,又縮短了監測周期,在短時間達成了治療痛經、盆腔內異癥及完成生育的目標。