對炎癥性腸病患者開展抗TNF-α制劑TDM的國內外指南/共識的質量評價Δ

金唐慧 ，朱濛昕 ，謝誠 ，夏凡 ，于迪 ，李悅 ，李蕓 #，奚沁華 ，朱建國 （.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，江蘇 蘇州 5006；.蘇州大學附屬第一醫院消化科，江蘇 蘇州 5006）

抗腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）制劑是第一批有效緩解炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）癥狀的生物制劑[1]，包括英夫利西單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）等。抗TNF-α制劑的使用大大改善了IBD的治療效果，但部分患者存在失應答的情況，并導致不良后果[2]。對抗TNFα制劑開展治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM），包括藥物水平和抗藥物抗體（anti-drug antibody，ADAb）水平的監測，有助于提高療效、改善預后[3-4]。TDM一般分為主動TDM和被動TDM兩種。其中，主動TDM是指對緩解期患者按計劃進行常規TDM；被動TDM則通常是針對治療效果欠佳或對藥物失應答的患者，在疾病活動期進行的TDM。TDM指導的抗TNF-α給藥已成為優化治療方案和最大化治療收益的一種有效策略。近年來，國內外已發表多部指南/共識來規范對IBD患者開展抗TNF-α制劑TDM的實施與管理。利用臨床指南/共識指導臨床醫生的醫療行為，可有效提高醫療服務質量，提高治療安全性，減少不恰當的臨床決策，對合理使用抗TNF-α藥物具有重要意義。然而，現有指南/共識的制定水平參差不齊，部分指南/共識不夠嚴謹、規范，可能對臨床工作者造成誤導，進而影響患者的治療效果或加重患者的經濟負擔，因此有必要對相關指南/共識進行質量評價。本研究采用指南研究與評價工具（the Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE）Ⅱ評價了對IBD患者開展抗TNF-α制劑TDM的國內外指南/共識的方法學和報告質量，并對其內容異同進行了比較，以期為促進IBD患者合理使用抗TNF-α制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統檢索PubMed、Medline、中國知網、萬方數據、維普網等中英文數據庫。補充檢索國際指南協作網（Guidelines International Network，GIN）、英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、美國國立臨床實踐指南文庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）和醫脈通等主要指南/共識的發布網站及相關學會和行業機構網站。檢索時限均為建庫至2023年6月。采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式，并根據不同數據庫/網站的特點調整檢索策略。同時，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括“指南”“共識”“治療藥物監測”“生物制劑”“抗腫瘤壞死因子”等；英文檢索詞包括“biological agents”“anti TNF-α”“tumor necrosis factor-alpha antagonists”“tumor necrosis factor-alpha inhibitors”“therapeutic drug monitoring”“serum concentration monitoring”“TDM”“guideline”“consensus”“handbook”“recommendation”等。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.2 文獻納入與排除標準

本研究指南/共識的納入標準包括：（1）患者人群為IBD患者；（2）主要內容為抗TNF-α制劑的TDM；（3）以醫學組織、相關專業協會或政府機構名義發布；（4）符合臨床實踐指南/專家共識的定義和規范[5]；（5）發表語言為英文或中文。

本研究指南/共識的排除標準包括：（1）無法獲取全文的指南/共識；（2）同一組織發布的舊版指南/共識；（3）重復發表的指南/共識；（4）指南/共識的解讀或翻譯版；（5）其他與主題不相關的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取和質量評價

由2位評價者獨立按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧則通過討論或咨詢第3位評價者解決。使用預先設計的資料提取表提取資料和數據。采用AGREEⅡ對納入指南/共識的方法學和報告質量進行評價。根據指南/共識各維度的標準化百分比（%），將指南的推薦級別分為A、B、C 3個級別——A級（推薦）：6個維度的得分均≥60%，可不更改直接推薦；B級：有3個及以上的維度得分≥60%，但有得分＜30%的維度，需要進行不同程度的修改完善；C級：有3個及以上的維度得分＜30%，反映出指南制定方法較差或證據質量差，不予推薦[6]。其中，指南/共識各維度的標準化百分比（%）＝（該維度的實際得分－最小可能得分）/（該維度的最大可能得分－最小可能得分）×100%。

1.4 統計學分析

使用SPSS 22.0軟件進行數據統計分析。采用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）對2名評價人員的評價結果進行一致性檢驗，ICC取值范圍為0～1，當ICC＜0.4時，表明2名評價人員評價結果的一致性較差；當ICC在0.4～＜0.75時，表明2名評價人員評價結果的一致性一般；當ICC≥0.75時，表明2名評價人員評價結果的一致性較好[7]。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初檢后獲得1 859篇文獻，經逐層篩選，最終納入9篇指南/共識[8-16]，具體檢索流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程

2.2 納入指南/共識的基本特征

納入的9篇文獻中，8篇為國外文獻[8-11，13-16]，1篇為國內文獻[12]；最早的一篇發布于2016年[16]，最新的一篇發布于2021年[8]；發布國家涉及美國、英國、瑞士、澳大利亞、新西蘭、中國等。納入指南/共識的基本特征見表1。

表1 納入指南/共識的基本特征

2.3 2名評價人員評價結果的一致性

2名評價人員對納入指南/共識的評價結果具有較高的一致性，ICC均大于0.750（表2）。

表2 2名評價人員評價結果的一致性檢驗結果

2.4 納入指南/共識的方法學質量評價結果

納入指南/共識在各維度上的得分情況見表3。8篇指南/共識的推薦級別為B[8-11，13-16]，1篇共識推薦級別為C[12]。在范圍和目的維度，所有指南/共識的得分均大于86%，均較明確地闡述了指南/共識的制定目的、所涵蓋的衛生問題以及目標患者。在參與人員維度，僅有1篇指南的評分大于60%[14]，所有指南/共識均不同程度地描述了制定者為相關領域專家。其中1篇共識提及制定過程中邀請了包括成人和兒童腸胃科、臨床藥理學家或藥師以及免疫學家在內的各領域專家[13]；1篇指南明確提及評估了干預措施的利弊、患者的價值觀和偏好以及資源利用之間的平衡，考慮到了目標患者的觀點和選擇[14]。在制定的嚴謹性維度，有2篇指南/共識的評分大于60%[13-14]，其中，用系統的方法檢索證據[8-11，13-15]、明確闡述了證據的選擇標準[13-14]、清楚地描述了證據的優勢和不足[8-11，13-16]的指南/共識分別占77.78%、22.22%、88.89%；有2篇指南/共識在發表前經過了專家的外部評審[13，16]；但所有指南/共識均未提供更新流程。在表達的清晰性維度，所有指南的評分均大于80%，推薦意見明確，列出了針對某一臨床問題（如TDM應用場景、閾值范圍、策略調整、檢測方法、結果解讀等）的不同選擇，并且主要推薦意見清晰可辨。在應用性維度，納入的指南/共識整體得分偏低，均低于60%。在編輯獨立性維度，6篇指南/共識的評分大于80%[9-11，13-15]，1篇共識未記錄和考慮制定小組成員的利益沖突[12]。

表3 納入指南/共識的方法學質量評價結果

2.5 主要推薦意見匯總

納入指南/共識的主要推薦意見涉及5個方面，包括TDM應用場景、閾值范圍、調整策略、檢測方法以及結果解讀。在應用場景方面，對于被動監測，國內外推薦意見一致，認為應對失應答患者應進行TDM；對于主動監測，大多數指南/共識推薦根據情況適當進行。在閾值范圍方面，7篇指南/共識對抗TNF-α制劑的谷濃度閾值范圍作了推薦[8-14]，5篇指南/共識推薦使用制造商的界定值或根據不同的檢測方法定義ADAb的低滴度和高滴度[8-10，12，14]。在調整策略方面，7篇指南/共識結合疾病狀況和TDM結果給出了具體的調整策略推薦[9，11-16]；另2篇共識僅給出了籠統的推薦[8，10]，指出可以根據預期的治療目標調整濃度范圍。在檢測方法方面，2篇指南/共識建議同一患者采用相同檢測方法[8，12]；1篇共識指出ADAb可能是一過性的，建議重復檢測[12]。在結果解讀方面，2篇共識[8，10]提出生物類似藥和原研藥之間不存在結果解讀差異。納入指南/共識的主要推薦意見見表4。

表4 納入指南/共識的主要推薦意見

3 討論

3.1 納入指南/共識的質量參差不齊，需要進一步完善或更新

本研究納入的9篇指南/共識在范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、表達的清晰性、應用性和編輯獨立性6個維度的標準化百分比分別為90.43%、41.98%、52.55%、85.49%、19.00%、76.85%。得分較低的維度為參與人員、制定的嚴謹性以及應用性。研究表明，作為終身性疾病，IBD患者應參與到疾病治療的整個過程中，勇于清晰地表達治療愿望，與醫護團隊共同決策治療方案[17]。因此，指南/共識的制定團隊應充分考慮到目標人群（患者和公眾等）的觀點和選擇。本研究納入的指南/共識對于參與人員的描述較簡單，涉及人員的研究領域不夠具體，多數指南/共識未考慮目標人群的觀點和選擇。在制定的嚴謹性維度，指南/共識的制定應經過專家評審，清楚交代外審方法和專家信息，以備追溯，并提供臨床指南更新的流程。在應用性方面，本研究納入的指南/共識大都對應用過程中的促進和阻礙因素以及應用推薦建議時潛在的資源投入問題考慮不足，僅有2篇指南/共識提供了促進推薦意見應用于實踐的建議/或配套工具[14-15]。

另外，我國在2018年制定的《中國炎癥性腸病治療藥物監測專家共識意見》與國外指南/共識在質量水平及規范性上均存在一定的差距，在范圍和目的以及表達的明晰性維度得分較高（＞60%），在參與人員、制定的嚴謹性、應用性維度的得分均小于30%，綜合評價為C級，表明該共識在規范方法學、過程嚴謹性、程序合規性、編輯獨立性（利益沖突聲明）等方面存在較大的改進空間。

3.2 推薦意見較為統一

在運用場景方面，國內外指南/共識均推薦對于原發性失應答或繼發性失應答的患者應進行TDM。反應性TDM能使原發性失應答和繼發性失應答的管理合理化，已被證明與經驗性增加劑量相比更具經濟性[18-19]。對于主動監測，大多數指南/共識推薦根據情況適當進行。事實上，初步數據表明，在有臨床反應/緩解的患者中進行主動TDM，將藥物滴定至目標谷濃度，也可以提高抗TNF-α制劑的療效[20-21]。此外，也有指南指出，主動TDM還可以通過減少劑量、增加給藥時間間隔和/或停用免疫調節劑等措施，對藥物濃度超閾值的患者實施降級策略，從而提高生物藥治療的安全性和經濟性[22]。

較高的誘導或維持藥物濃度與良好的治療結局相關，但由于ADAb會干擾藥物與TNF結合，并能與藥物形成免疫復合物，進而通過網狀內皮系統加速藥物的清除，降低臨床療效，因此大多數指南/共識均給出了IFX的谷濃度、ADAb的閾值范圍以及相應的調整策略建議。藥物濃度閾值和范圍因治療目標、疾病表型和使用的測定方法不同而不同，臨床應根據治療目標并結合TDM結果調整治療策略；同時還應注意到，盡管大多數指南/共識的重點是確定谷濃度目標范圍的下限，但疾病緩解期的患者可能受益于劑量遞減，因此也應確定最低濃度的上限。

目前，用于檢測抗TNF-α制劑谷濃度和ADAb最廣泛的方法是酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）。研究表明，不同的ELISA試劑盒之間具有良好的相關性[23-24]。其他幾種檢測方法如HMSA、免疫熒光法或報告基因法與ELISA的相關性也較好，但有關這幾種方法之間的可比性研究較少[25]。盡管這些檢測方法的相關性較好，但不同檢測方法之間甚至同一種測定方法之間的絕對藥物濃度可能不同。因此，在商業檢測結果得到準確的交叉驗證和標準化處理之前，應該對同一患者使用相同的TDM方法進行跟蹤和管理。研究表明，高滴度、中和性、持續性的抗體與亞藥物治療水平或無法檢測到藥物濃度以及不良臨床結果有關，因此ADAb需要重復檢測[26-27]。在檢測方法方面，ELISA的一個重要缺點是游離藥物可能通過競爭性抑制或形成免疫復合物來干擾ADAb的檢測。而HMSA由于有一個酸解離步驟，可以在檢測前分離抗TNF-α制劑-ADAb免疫復合物，因此該法可不受游離藥物干擾，檢測準確度高。由于不同檢測方法的差異性，建議按照不同檢測方法設定閾值或使用制造商的界定值[8-9，12，14]。

3.3 本研究的局限性

本研究的局限性主要表現在以下幾個方面：（1）本研究僅納入了中英文指南/共識，未納入其他語種相關文獻，結果可能存在一定偏倚。（2）本研究采用AGREE Ⅱ進行質量評價，其結論可能受到評價者主觀性的影響。

4 結語

TDM在IBD患者抗TNF-α制劑治療策略優化方面發揮著重要作用。本研究收集了目前已發布的有關IBD患者使用抗TNF-α制劑的TDM的相關指南/共識，結果發現，納入的指南/共識總體質量一般，需要在參與人員、制定的嚴謹性以及應用性方面進一步完善。不同指南/共識的推薦意見存在差異，今后需要精心設計更多高質量研究，進一步指導IBD患者使用抗TNF-α制劑的TDM的實施。臨床工作者需要了解該類藥物TDM的特點、局限性，并結合具體的臨床治療目標去解讀和運用監測結果。