抗腫瘤分子靶向藥物致化療相關性腹瀉的研究進展Δ

孫雪林 ，鄭麗 ，李鴻升 ，胡欣 ，張亞同 #（.北京醫院藥學部/國家老年醫學中心/中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 00730；.中國航天科工集團七三一醫院藥學部，北京 00074）

化療引起的腹瀉稱為化療相關性腹瀉（chemotherapy-related diarrhea，CRD），是發生率僅次于皮疹的常見毒性反應。接受化療的患者中約有一半會出現CRD，嚴重時會影響化療藥物的治療效果，進而對患者的生存質量產生顯著影響。此外，CRD還有可能影響患者的日常生活能力，導致其他全身并發癥的發生[1-2]。因此，積極處理腫瘤患者治療過程中出現的CRD癥狀，對患者的預后以及生存質量有顯著的改善作用。除傳統的細胞毒性藥物外，許多分子靶向藥物也會引起CRD。近年來，隨著分子靶向藥物在腫瘤患者中的應用日趨廣泛，此類藥物引起的CRD也引發了廣泛關注。分子靶向藥物分為小分子的靶向藥物和大分子的單克隆抗體類藥物，如小分子表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑、血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）小分子抑制劑、抗體-藥物偶聯物、絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）和布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制劑等。分子靶向藥物在臨床應用中會導致不同程度的腸毒性，給腫瘤患者的治療帶來了一定的挑戰。本文綜述了臨床常用的主要分子靶向藥物導致CRD的機制、臨床表現和應對措施，以期為臨床處理抗腫瘤藥物引起的胃腸道不良反應提供參考。

1 CRD的發病機制

CRD的發生機制一般包括如下3種：（1）由于化療藥物對腸道的刺激，使得腸腔促分泌素增加，導致腸黏膜電解質分泌增加，或者因手術等導致腸道上皮損傷使腸黏膜細胞吸收能力降低所致的分泌性腹瀉；（2）因腸腔內滲透性物質增加所致的滲透性腹瀉；（3）胃腸動力改變所致的動力性腹瀉[3]。與化療藥物不同，一些分子靶向治療藥物還可能通過引起腸黏膜損傷或者腸炎導致CRD，比如在使用血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物治療的患者中有直接缺血性腸黏膜損傷導致CRD的病例報道[4]；而免疫檢查點抑制劑相關的腹瀉則是由免疫介導的結腸炎所致[5]。此外，腹瀉是所有EGFR抑制劑最主要的不良反應，其主要與鈣離子信號通路的調節異常、結腸隱窩損傷、腸道動力障礙和腸道菌群改變導致的腸道氯離子分泌增加有關[6]。

抗血管生成類分子靶向藥物還可引起胃腸道穿孔（gastrointestinal tract perforation，GIP），包括抗VEGF及其受體VEGFR的單克隆抗體，以及酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）等[7]。目前認為，此類藥物產生腸毒性的機制包括：腫瘤壞死區域的腸壁破裂（潰瘍），血小板-內皮細胞穩態失調導致腸黏膜下炎癥和后續潰瘍形成，病理性、化療或手術所致腸道愈合能力受損，血栓形成和/或血管收縮引起的腸系膜缺血。同時，這些因素均可能導致腹瀉和腸道內鏡檢查結果異常。一項研究納入了應用抗血管生成藥物聯合化療后發生腹瀉的患者，結果發現，僅有腹瀉癥狀的患者的內鏡檢查結果正常的比例高于有腹瀉伴小腸結腸炎癥狀（如便血或黏液便、疼痛、發熱或腹脹）的患者[8]。免疫檢查點抑制劑可通過不同的機制抑制腸道T細胞活化，激活磷酸酶，阻止免疫相關信號通路分子與T細胞共刺激受體CD28相互作用，進而減弱腸道細胞功能，增加腸道細胞凋亡的易感性和腹瀉的發生率[9]。

2 CRD的臨床表現

典型的CRD最初通常表現為大便頻率增加和/或大便松散不成形，患者常伴有產氣過多和/或腸絞痛。CRD進展至重度時，患者可出現頻繁的水樣便。某些藥物導致的CRD可能會導致大便出現黏液或血液。由于大部分化療都要持續數月至數年，所以即便是輕度CRD也會顯著影響患者的生活質量[10]。因此，臨床應對CRD予以高度重視，積極采取治療措施。

CRD除了會嚴重影響患者的日常活動能力外，某些情況下甚至會危及生命，例如部分患者可出現血容量不足、急性腎損傷和電解質紊亂。其中，電解質紊亂包括低鉀血癥、代謝性酸中毒，以及根據水攝入量不同而表現為低鈉血癥或高鈉血癥（前者是由于低血容量刺激抗利尿激素釋放，導致增加的水攝入量無法排出所致；而后者則是由于水攝入量不足以彌補丟失量所致）。CRD患者還可因腸黏膜破壞而引起感染（包括危及生命的膿毒癥），在化療誘導免疫抑制的情況下感染將更嚴重[11]。考慮到上述脫水和感染風險，重度CRD患者常需要住院接受支持治療。

接受化療的患者可能出現中性粒細胞減少性小腸結腸炎、缺血性結腸炎、艱難梭菌小腸結腸炎和淋巴細胞性結腸炎等幾種不同類型的結腸炎。其中，中性粒細胞減少性小腸結腸炎是一種壞死性小腸結腸炎或盲腸炎，對于任何出現發熱和腹痛的重度中性粒細胞減少患者，尤其是中性粒細胞絕對計數＜500個/μL的患者，應考慮為中性粒細胞減少性小腸結腸炎。此類患者的腹痛通常局限于右下腹，常在接受細胞毒化療后的第3周出現發熱等全身癥狀，此時中性粒細胞減少最為嚴重。其他還可能有腹部膨隆、絞痛、壓痛，惡心，嘔吐，水樣瀉或血性腹瀉，以及明確的便血等癥狀[12]。缺血性腸炎通常在用藥后4～10 d發病。急性缺血性結腸炎患者常表現為突發輕度腹痛和病變腸道處壓痛，疼痛位置往往位于左腹部。輕至中度直腸出血或血性腹瀉一般在腹痛發作后24 h內出現[13]。水樣瀉是艱難梭菌相關性腹瀉伴結腸炎的主要癥狀，且24 h內稀便次數達3次以上，其他表現還包括下腹痛、腹部絞痛、低熱、惡心、厭食和白細胞增多，嚴重時可發生腸梗阻。此外，接受阿柏西普治療者可能發生淋巴細胞性結腸炎（顯微鏡下結腸炎），表現為反復出現的臍周陣發性疼痛，并且伴有發熱畏寒及惡心嘔吐等癥狀及慢性水樣便，可通過對腸道病理組織的活檢確診[14]。

3 常見導致腹瀉的分子靶向治療藥物

3.1 小分子EGFR抑制劑

應用小分子EGFR-TKI的患者常出現腹瀉，如使用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達可替尼和奧希替尼的患者[9，15]。對于使用吉非替尼和厄洛替尼的患者，腹瀉最可能發生在最初治療的4周內；而使用阿法替尼導致的腹瀉最可能發生在最初治療的7 d內。在接受上述藥物治療的患者中，腹瀉發生率高達90%，但重度腹瀉發生率不到15%，且通常在應用洛哌丁胺后緩解，少數情況下需減少劑量或中斷治療以處理腹瀉[16]。

3.2 抗EGFR單克隆抗體

西妥昔單抗是一種嵌合型免疫球蛋白G亞類1（IgG1）單克隆抗體，可與EGFR的細胞外結構域結合，從而競爭性抑制EGFR與配體結合。與小分子EGFR抑制劑不同，西妥昔單抗相關腹瀉一般不嚴重。一項Ⅱ期臨床試驗對346例轉移性結直腸癌患者給予西妥昔單抗單藥治療，12.7%的患者出現了腹瀉[17]。在另一項單用西妥昔單抗治療肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，當不考慮毒性是否為治療引起時，22.7%的患者發生了腹瀉，但3級或4級腹瀉的發生率僅為1.5%～2%[18]。

帕尼單抗是一種抗EGFR的完全人源化IgG2單克隆抗體。一項比較最佳支持治療（best supportive care，BSC）聯合或不聯合帕尼單抗的Ⅲ期臨床試驗報道，腹瀉的發生率在BSC聯合帕尼單抗的患者中為21%（3級腹瀉為1%），在僅接受BSC的患者中為11%[19]。

3.3 PI3K抑制劑

艾代拉利司是一種口服磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）δ抑制劑，用于治療復發性慢性淋巴細胞白血病、濾泡淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤。在接受艾代拉利司治療的患者中，約有14%出現了重度腹瀉或結腸炎（3級或更嚴重），部分中至重度腹瀉患者出現了嚴重甚至致命性腸穿孔，且腹瀉可在治療期間任何時候發生，用抗動力藥干預后效果也不佳；部分患者在中斷治療或給予糖皮質激素后，腹瀉的中位緩解時間為1～4周[20]。

度維利塞是一種口服PI3K δ和γ雙重抑制劑，可用于治療慢性淋巴細胞白血病和濾泡淋巴瘤。在接受度維利塞治療的患者中，11%～18%的患者出現了嚴重（包括致命性）腹瀉或結腸炎[21]。美國FDA批準的度維利塞藥品說明書指出，出現腹痛、黏液便或血便、腹膜刺激征或3級腹瀉的患者應停藥，并應使用腸內起效的糖皮質激素（如布地奈德）或全身性類固醇來啟動支持性治療。美國艾代拉利司和度維利塞的說明書中均有關于腹瀉和結腸炎的“黑框”警示。

阿培利司是一種PI3K α抑制劑，可與氟維司群聯合用于治療激素受體陽性、HER2陰性、有PI3K催化α亞單位突變的乳腺癌。該藥引起腹瀉的發生率約為60%，重度（3級）腹瀉的發生率約為7%[22]。阿培利司藥品說明書也載明了關于出現腹瀉時的中斷治療或劑量減少的具體建議，例如：發生1級腹瀉無須調整阿培利司劑量，應根據臨床指示開始適當的治療藥物監測；發生2級和3級腹瀉時需停藥至腹瀉癥狀評分≤1級，然后以相同劑量重新開始用藥，并應開始或加強治療藥物監測；發生4級腹瀉則需永久停止使用阿培利司。

3.4 VEGFR小分子抑制劑

索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、瑞戈非尼、培唑帕尼、卡博替尼、侖伐替尼和凡德他尼是包括VEGFR在內的多種酪氨酸激酶的口服活性抑制劑。腹瀉是所有VEGFR抑制劑的主要副作用。在臨床試驗中，此類藥物導致的腹瀉發生率為30%～79%（凡德他尼最高），重度（3級或4級）腹瀉的發生率為3%～17%[23-24]。在臨床試驗中，接受VEGFR小分子抑制劑治療的患者惡心發生率為23%～58%（接受舒尼替尼、侖伐替尼和卡博替尼治療的患者惡心發生率都較高），而嘔吐發生率為10%～48%（培唑帕尼和索拉非尼發生率最低，舒尼替尼、侖伐替尼和卡博替尼的發生率均較高）[25-27]。

3.5 BCR-ABL1和KIT抑制劑

伊馬替尼是BCR-ABL1和其他酪氨酸激酶（如KIT）的抑制劑，可導致大約30%的患者發生腹瀉，但重度腹瀉較少[28]。達沙替尼可靶向作用于BCR-ABL1、KIT和Src家族酪氨酸激酶等，可使大約30%的患者發生腹瀉，但重度腹瀉發生率＜5%[29]。達沙替尼治療者中也有出血性結腸炎的報道，不過發生率尚未明確[30]。尼洛替尼是一種BCR-ABL1、KIT和血小板衍生生長因子受體抑制劑，可導致19%～28%的患者發生腹瀉，但通常不嚴重[31]。使用KIT/血小板衍生生長因子受體A抑制劑瑞派替尼治療的患者中有28%發生了腹瀉，但重度腹瀉發生率僅為1%[32]。博舒替尼是一種BCR-ABL1和Src家族酪氨酸激酶的抑制劑，可引起更高的腹瀉發生率（76%～84%），其中重度腹瀉發生率約為9%[33]。

3.6 HER2靶點抑制劑

拉帕替尼是一種口服活性TKI，可同時影響人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和EGFR，可導致大約80%的患者發生腹瀉，其中重度（3級或4級）腹瀉發生率為20%～30%[34]。對于此類患者，通常使用洛哌丁胺等止瀉藥進行治療。重度腹瀉患者可能需要補液、補充電解質和/或中斷治療（推薦針對3級腹瀉，以及1級或2級腹瀉伴中至重度腹部絞痛、2級或更嚴重惡心嘔吐、體能狀態下降、膿毒癥、發熱、中性粒細胞減少、出血或脫水者）。當腹瀉緩解到1級或以下時，可重新啟用較低劑量的拉帕替尼治療。

帕妥珠單抗是一種靶向HER2的重組單克隆抗體，但該藥對HER2表達不高的腫瘤患者也可發揮作用。其CRD雖然常見，但一般不嚴重。在一項對轉移性乳腺癌患者進行帕妥珠單抗單藥治療的研究中，48%的患者出現了腹瀉，但重度（3級或4級）腹瀉發生率僅為3%[35]。

奈拉替尼是一種針對HER1、HER2、HER4和EGFR的口服活性不可逆TKI，可單用于早期HER2陽性乳腺癌的擴展輔助治療，以及與卡培他濱聯合用于晚期HER2陽性乳腺癌。幾乎所有使用奈拉替尼的患者都會發生CRD，如沒有進行常規預防性止瀉干預，大約40%的患者會出現重度（3或4級）腹瀉[36]。奈拉替尼藥品說明書推薦，在最初治療的2個周期（56 d）內，從第1劑用藥開始，應預防性給予止瀉藥洛哌丁胺以提高患者的耐受性。該藥品說明書中也有針對2～4級腹瀉的劑量調整指導。

妥卡替尼能靶向作用于HER2和HER3，可用于治療晚期、難治性轉移性HER2陽性乳腺癌。妥卡替尼能引起重度腹瀉伴脫水、低血壓、急性腎損傷，甚至死亡。在HER2CLIMB試驗中，超過80%的患者在聯合應用曲妥珠單抗、卡培他濱和妥卡替尼治療期間出現了腹瀉，其中12%的患者為3級腹瀉、0.5%的患者為4級腹瀉（2例出現4級腹瀉的患者死亡，死因均包含腹瀉）[37]。妥卡替尼藥品說明書未推薦對此類患者給予預防性止瀉治療，但說明書中有基于CRD嚴重程度的具體暫停用藥、減量和停藥推薦。

3.7 CDK抑制劑

阿貝西利、瑞波西利和哌柏西利是周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4和6的抑制劑，可用于治療激素受體陽性轉移性乳腺癌。腹瀉是CDK 4/6抑制劑的常見不良反應，尤其是阿貝西利——與哌柏西利和瑞波西利相比，阿貝西利對CDK4具有更強的選擇性，因此更易引起腹瀉和疲勞，但更少引起血液系統不良事件；81%～86%的阿貝西利治療患者會出現腹瀉，但通常級別較低，僅10%～13%為重度腹瀉[38]。瑞波西利無論聯合他莫昔芬還是氟維司群，腹瀉的發生率都較低，大約33%的患者出現腹瀉，且只有1%的患者出現3級或以上腹瀉[39]。哌柏西利的腹瀉發生率更低，在有關哌柏西利聯合來曲唑的PALOMA-2研究中，僅26%的患者出現腹瀉，1.4%的患者出現3級腹瀉[40]。止瀉治療對CDK抑制劑引起的腹瀉通常都有效，很少需要停藥。

3.8 抗體-藥物偶聯物

恩美曲妥珠單抗是一種抗體-藥物偶聯物，由靶向作用于HER2的曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1連接而成。在治療晚期HER2陽性乳腺癌時，該藥導致23%的患者出現了腹瀉，但重度腹瀉的發生率低于2%[41]。Fam-曲妥珠單抗德魯替康是將HER2抗體和細胞毒拓撲異構酶1抑制劑連接而成的抗體-藥物偶聯物，該藥用于既往接受過恩美曲妥珠單抗治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者時，腹瀉發生率為29%，但重度腹瀉發生率僅為3%[42]。

戈沙妥珠單抗-戈維替康也是一種抗體-藥物偶聯物，由靶向人滋養層細胞表面抗原2（trophoblast cellsurface antigen 2，Trop-2）的人源化單克隆抗體與伊立替康的代謝物SN-38通過一個可裂解連接子連接，被獲批用于治療三陰性乳腺癌。該藥可能引發重度腹瀉，如中性粒細胞減少性結腸炎。在IMMU-132-01研究中，戈沙妥珠單抗-戈維替康治療腫瘤的腹瀉發生率為63%，重度腹瀉發生率為9%[43]。對于出現腹瀉的患者，在排除了感染性原因后，應立即啟用洛哌丁胺進行干預，并根據臨床指征采取支持措施，如補液、補充電解質等；對于無法控制的3或4級腹瀉，應立刻減少戈沙妥珠單抗-戈維替康的劑量。如果患者在治療期間或治療后不久對治療表現出過度膽堿能反應（腹部絞痛、腹瀉、唾液過多），應在后續治療中預先使用阿托品。但目前FDA批準的戈沙妥珠單抗-戈維替康藥品說明書中尚未有關于降低戈沙妥珠單抗初始劑量的任何推薦。

3.9 mTOR抑制劑

替西羅莫司和依維莫司是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑，可導致腹瀉，但極少引起重度胃腸道毒性。27%接受替西羅莫司治療的腎細胞癌患者可發生腹瀉，但只有1%發生重度腹瀉[44]。在一項關于晚期腎細胞癌治療的安慰劑對照試驗中，依維莫司組患者的腹瀉發生率為17%（3級腹瀉為1%），而安慰劑組為3%（無重度腹瀉）[45]。在晚期乳腺癌患者中，依維莫司的腹瀉風險為33%，但重度腹瀉較為罕見[46]。

3.10 ALK抑制劑

克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼和布格替尼是間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的口服活性抑制劑，均獲批用于治療含有特征性EML4-ALK融合癌基因的晚期或轉移性非小細胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）。腹瀉是這些藥物常見的副作用，尤其是塞瑞替尼，但重度腹瀉較為罕見。在一項針對250多例患者的相關研究中，塞瑞替尼治療組的腹瀉發生率為86%，重度（≥3級）腹瀉的發生率為6%[47]。一項研究納入了397例接受克唑替尼治療的患者，腹瀉的發生率為49%，重度腹瀉的發生率＜1%[48]。

阿來替尼是一種新型藥物，具有更強的ALK抑制活性和更好的中樞神經系統滲透性，更少引起腹瀉。在比較阿來替尼與克唑替尼的ALEX Ⅲ期研究中，阿來替尼組的腹瀉發生率明顯低于后者（12% vs.45%），且未見有患者發生3級或以上腹瀉[49]。

3.11 MEK抑制劑

克吡替尼、曲美替尼和比美替尼是MEK1/2的口服活性抑制劑，獲批與v-Raf小鼠類肉瘤病毒致癌基因同源物B1（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）抑制劑（維莫非尼、達拉非尼和康奈非尼）聯合用于治療有BRAFV600突變的轉移性黑素瘤。腹瀉是這些藥物的常見并發癥。在臨床試驗中，使用這些藥物的患者大約有一半會發生腹瀉，但是重度（3級或更嚴重）腹瀉的發生率低于5%[50]。這些藥物的藥品說明書均推薦在出現2級或更嚴重不良反應（包括腹瀉）時應停藥，如果毒性在3或4周內沒有緩解至0～1級，或出現任何復發的4級毒性，則應永久停藥。

3.12 BTK抑制劑

伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼是BTK的口服活性抑制劑，而BTK是很多B細胞惡性腫瘤中癌細胞增殖及存活的重要非受體性激酶。這3種藥物均獲批用于治療套細胞淋巴瘤，且伊布替尼和阿卡替尼也可用于慢性淋巴細胞白血病，其中伊布替尼和澤布替尼已在國內上市。在一項Ⅲ期臨床試驗中，伊布替尼的CRD發生率為42%，僅4%的患者發生了重度（3級或4級）腹瀉[51]。美國FDA批準的上述藥品說明書均提供了發生腹瀉等不良事件時的具體劑量調整方案。

針對阿卡替尼的ELEVATE-TN Ⅲ期臨床試驗表明，阿卡替尼單藥治療組的CRD風險略低——所有級別腹瀉的發生率為34.1%，3級或更嚴重腹瀉的發生率為0.6%[52]。

3.13 PARP抑制劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑是一類靶向DNA修復機制的新型藥物，目前在卵巢癌中研究得最為充分，其中奧拉帕利還被獲批用于乳腺癌和胰腺癌。腹瀉和便秘在針對這些藥物的臨床試驗中常有報道，但在這些試驗的安慰劑組中也常見。這可能是因為卵巢癌患者的腹膜累及率高，因此常出現腸道功能障礙。報道顯示，使用奧拉帕利和魯卡帕尼時，便秘和腹瀉的發生率均為30%左右[53]；尼拉帕利更常引起便秘（發生率為40%），但較少導致腹瀉（發生率為19%）[54]。

3.14 免疫檢查點抑制劑

在應用免疫檢查點抑制劑治療的患者中，有很多免疫介導的不良事件（包括小腸結腸炎）較嚴重，甚至危及生命。治療由免疫檢查點抑制劑引起的腹瀉可能需要使用全身性糖皮質激素。接受檢查點抑制劑治療的患者發生腹瀉時，應告知其維持口服補液的重要性。如果癥狀持續超過3 d或加重，但未發現感染性病因，則須及時評估并給予口服或靜脈用糖皮質激素；不推薦使用布地奈德來預防腹瀉/結腸炎[55]。

4 CRD的處理

腫瘤分子靶向治療藥物一旦出現CRD，其嚴重程度與每日排便次數、與基線相比造瘺口分泌物增加的比例、住院期間的護理水平以及患者的自我護理能力等有關[56]。在評估CRD的嚴重程度時，確定患者的基線排便情況至關重要。首先，應注重對患者病史的采集，確定腹瀉量和持續時間，同時還需要詢問患者有無食用或服用其他導致腹瀉的食物或藥物，有無腸道感染（尤其是既往感染過艱難梭菌的患者，應對其進行詳細的檢查，確定是否存在感染征象）[57]。其次，應注重鑒別診斷，排除患者在化療期間可能存在的其他器質性病變，包括腸道細菌的過度增長，脂肪或膽汁吸收不良，其他炎癥和感染等[10]。最后，應在確定病因后對腹瀉進行治療，主要包括采用藥物和非藥物手段緩解腹瀉，并對患者實施動態評估。初始的非藥物干預手段包括補充液體、攝入葡萄糖等促進腸道的吸收，停用其他導致腹瀉的藥物和食物等[58]。對于腹瀉嚴重的患者可能需要停止化療并進行藥物干預，常用藥物包括洛哌丁胺、地芬諾酯、奧曲肽以及一些口服類的抗生素等[59]。

此外，在整個治療過程中對患者的教育也至關重要，告知患者在化療過程中產生腹瀉的風險及其治療方法，鼓勵患者遵醫囑用藥，有任何問題隨時和治療醫生溝通，及時發現和預防腸毒性的發生，可對化療效果產生積極的作用。