頭孢哌酮舒巴坦致成人凝血功能異常危險因素的系統(tǒng)評價

脫鳴富 ，唐彩娥 ，楊鯤 ，沈亞兵 ，雷世鑫 ，楊亮 ＃（.甘肅醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥劑科，甘肅 平涼 744000；.甘肅醫(yī)學院基礎醫(yī)學院，甘肅 平涼 744000）

頭孢哌酮舒巴坦是臨床應用較為廣泛的抗菌藥物之一，其抗菌譜廣、抗菌活性強，已成為治療重癥感染及產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌感染的首選藥物。但該藥說明書指出，凝血功能異常、血小板減少是其常見不良反應。Wang等[1]對23 242例使用頭孢哌酮舒巴坦的患者開展的回顧性研究顯示，凝血功能異常、血小板降低和出血的發(fā)生率分別為9.2%、15.7%和4.2%。頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的凝血功能異常不但可使患者的住院時間延長、治療費用增加，嚴重者還可引起泌尿系統(tǒng)、消化道、皮膚及口咽部等出血反應，甚至增加死亡的發(fā)生風險[2]。我國國家藥品監(jiān)督管理局于2019年發(fā)布公告，要求對頭孢哌酮舒巴坦的說明書進行修訂，在“注意事項”中加入有關凝血功能障礙及出血風險的警告項。頭孢哌酮舒巴坦修訂后的說明書指出，已有頭孢哌酮舒巴坦有關的嚴重出血甚至致死的報告，用藥時須密切監(jiān)測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血小板計數(shù)等，一旦出現(xiàn)不明原因的持續(xù)性出血，應立即停藥。同時，該藥說明書指出，凝血功能異常及出血的獨立危險因素包括合并有臨床出血風險的病癥、有近期出血史的消化性潰瘍、凝血功能異常或有出血風險的肝臟疾病及正在使用影響止血的藥物等。盡管該藥說明書對臨床安全用藥起到了一定的指導作用，但仍缺乏全面性；加之雖然已有關于頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常危險因素的研究報道，但這些研究普遍存在納入研究樣本量和暴露因素較少、地域局限、研究結果不完全一致、代表性不夠等問題。為此，本研究采用Meta分析的方法評價了成人使用頭孢哌酮舒巴坦發(fā)生凝血功能異常的危險因素，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻類型為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、病例對照研究或隊列研究；語種僅限于中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者為：（1）年齡＞18歲；（2）有明確的頭孢哌酮舒巴坦使用指征，感染部位不限；（3）無用藥禁忌證；（4）無血液系統(tǒng)基礎疾病；（5）凝血功能異常與頭孢哌酮舒巴坦用藥具有相關性。凝血功能異常診斷標準：用藥前患者PT和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）無明顯異常，用藥后PT或APTT較用藥前分別延長＞3 s或＞10 s[3]。根據(jù)凝血功能是否發(fā)生異常，將患者分為試驗組（凝血功能異常）和對照組（凝血功能正常）。

1.1.3 危險因素

本研究的危險因素包括：高齡、肝功能不全、腎功能不全、低蛋白血癥、進食欠佳、聯(lián)用抗凝藥物、合并惡性腫瘤、頭孢哌酮舒巴坦日劑量≥9 g（以下簡稱“日劑量≥9 g”）、頭孢哌酮舒巴坦用藥療程≥10 d（以下簡稱“用藥療程≥10 d”）。

1.1.4 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）數(shù)據(jù)存在明顯偏差且無法核實其準確性的文獻；（3）無有效數(shù)據(jù)提取的文獻。

1.2 文獻檢索策略

檢索中國知網、維普網、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase、Cochrane圖書館。中文檢索詞包括“頭孢哌酮舒巴坦”“舒普深”“凝血功能異常”“凝血功能障礙”“危險因素”“影響因素”。英文檢索詞包括“cefoperazone/sulbactam”“coagulation disorder”“influencing factor”“risk factor”。檢索時限為數(shù)據(jù)庫建庫至2023年4月30日。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由2位研究人員依據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻并進行交叉核對，遇到分歧時先協(xié)商解決，仍不能達成統(tǒng)一意見時，則由第三位研究人員裁決。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時間、患者例數(shù)、危險因素[比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）或有原始數(shù)據(jù)可轉化為OR及95%CI]等。

1.4 納入文獻質量評價

采用紐卡斯爾渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價病例對照研究和隊列研究的質量，包括隊列選擇（0～4分）、組間可比性（0～2分）和結果評估（0～3分），總分為9分，＞6分為高質量文獻，≤6分為低質量文獻[4]。采用文獻[5]的方法評價RCT質量。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。分類變量采用OR及其95%CI表示；采用I2檢驗分析納入研究的統(tǒng)計學異質性，若P＞0.1、I2＜50%，表示各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究的基本信息

初檢共得到291篇文獻，通過閱讀文獻題目、摘要及全文后，最終納入13篇文獻[6-18]，其中11篇為病例對照研究[8-18]，2篇為隊列研究[6-7]，未檢索到RCT；共計18 387例患者，其中試驗組1 477例，對照組16 910例。結果見圖1、表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的基本信息

2.2 納入文獻質量評價結果

8篇文獻[6-7，9，12-14，16-17]為8分，3篇文獻[8，11，15]為7分，2篇文獻[10，18]為6分，均為高質量文獻。結果見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 肝功能不全

6項研究報道了肝功能不全對凝血功能異常的影響[6-7，11-13，16]。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.46，I2＝0），采用固定效應模型進行分析（圖2）。結果顯示，試驗組中肝功能不全患者的構成比顯著高于對照組[OR＝5.95，95%CI（4.21，8.40），P＜0.000 01]，表明肝功能不全患者發(fā)生凝血功能異常的風險高于肝功能正常患者。

圖2 肝功能不全對凝血功能異常影響的Meta分析森林圖

2.3.2 進食欠佳

9項研究報道了進食欠佳對凝血功能異常的影響[8-13，16-18]。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.11，I2＝39%），采用固定效應模型進行分析（圖3）。結果顯示，試驗組中進食欠佳患者的構成比顯著高于對照組[OR＝7.25，95%CI（5.13，10.24），P＜0.000 01]，表明進食欠佳患者發(fā)生凝血功能異常的風險高于飲食正常患者。

圖3 進食欠佳對凝血功能異常影響的Meta分析森林圖

2.3.3 其他危險因素

Meta分析結果顯示，試驗組中高齡、腎功能不全、低蛋白血癥、聯(lián)用抗凝藥物、合并惡性腫瘤、日劑量≥9 g和用藥療程≥10 d患者的構成比均顯著高于對照組（P＜0.05）。結果見表2。

表2 其他危險因素的Meta分析結果

2.4 敏感性分析

由于分析了高齡的4篇文獻存在統(tǒng)計學異質性，為確保Meta分析結果的穩(wěn)定性，本研究以高齡為指標通過更換Meta分析模型進行敏感性分析。結果顯示，采用固定效應模型分析后得到的結果為[OR＝1.30，95%CI（1.16，1.46），P＜0.05]，與采用隨機效應模型分析得到的結果基本一致，表明本研究結果的穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

由于腎功能不全的納入文獻數(shù)＞10篇，故本研究以腎功能不全為指標繪制倒漏斗圖（圖4），結果顯示，各研究散點基本均勻分布于倒漏斗圖中線附近，但所有的點均分布在縱軸1的右側，表明本研究可能存在較大的發(fā)表偏倚。

圖4 腎功能不全的倒漏斗圖

3 討論

目前關于頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的機制尚不完全清楚。有學者認為，可能與頭孢哌酮結構中含有的N-甲基硫代四氮唑在肝臟中競爭性抑制維生素K的生成有關[2-3]。頭孢哌酮舒巴坦說明書也指出，少數(shù)患者使用頭孢哌酮舒巴坦后易出現(xiàn)維生素K缺乏。但Cai等[2]研究發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦用藥后能顯著延長重癥感染患者的PT和APTT，而頭孢哌酮他唑巴坦對PT和APTT無顯著影響，說明頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常可能與含酶抑制劑舒巴坦也有一定相關性。Wang等[7]的真實世界研究顯示，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的發(fā)生率為9.2%，明顯高于頭孢哌酮他唑巴坦和頭孢他啶的4.7%和2.4%。朱愿超等[13]研究發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的發(fā)生率為4.17%，嚴重程度以中重度為主，個別患者可能出現(xiàn)消化道大出血甚至失血性休克。張寒鈺等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常患者中，有48.72%的患者發(fā)生出血事件，主要為皮膚瘀點瘀斑、消化道出血和咯血。文獻報道，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常多為遲發(fā)性，多發(fā)生在用藥3～12 d后，早期無典型臨床表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為PT、APTT及國際標準化比值增加；若不及時予以停藥或對癥處理，患者可能出現(xiàn)皮膚瘀斑，少數(shù)患者可能出現(xiàn)上消化道出血、血尿等嚴重出血反應，甚至死亡[18]。因此，了解頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的危險因素，盡早干預，可有效避免嚴重出血反應的發(fā)生。

本研究中，患者進食欠佳、肝腎功能不全、聯(lián)用抗凝藥物、日劑量≥9 g和用藥療程≥10 d與頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的相關強度較高，其中進食欠佳和肝功能不全的OR分別為7.25和5.95，這意味著進食欠佳和肝功能不全患者使用頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的發(fā)生率分別是進食正常和肝功能正常患者的7.25倍和5.95倍。目前關于進食不佳的定義尚無統(tǒng)一標準，一般指患者基于各種原因無法正常進食或需要腸內/腸外營養(yǎng)支持治療[14]。食物中富含大量維生素K，長期進食過少或不能進食可導致維生素K攝入不足；此外，進食欠佳還可導致患者營養(yǎng)不良，體內腸道菌群失調，影響維生素K的合成和吸收，從而增加凝血功能異常的發(fā)生風險[15]。王鈺瑩等[16]認為，患者進食＜1 200 mL/d是頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的高危因素。另有學者發(fā)現(xiàn)，患者進食＜1 000 mL/d時，頭孢哌酮舒巴坦引起凝血功能異常的風險明顯增加[8，12]，凝血功能異常發(fā)生率是進食≥1 000 mL/d患者的151.4倍[12]。綜合上述證據(jù)可知，對于不能正常進食或需要腸內/腸外營養(yǎng)支持治療的患者，凝血功能異常的發(fā)生風險均可能增加，且進食情況越差，凝血功能異常的發(fā)生風險越高。因此，在臨床用藥中，對于進食欠佳的患者應積極予以食物調整、藥物調理及中醫(yī)手段干預等，以增強患者食欲，改善其進食欠佳的情況。藥動學研究顯示，約25%的頭孢哌酮和85%的舒巴坦經肝臟代謝后由腎臟排泄[1]。肝功能不全或腎功能不全的患者容易發(fā)生藥物代謝和排泄減慢，致使體內蓄積的藥物濃度增加，從而抑制維生素K的合成和吸收，進而導致凝血功能異常發(fā)生風險增加。梁河等[15]研究發(fā)現(xiàn)，患者腎功能不全的程度越重，凝血功能異常的發(fā)生率越高，其中血清肌酐清除率＞120 mL/min的患者使用頭孢哌酮舒巴坦的凝血功能異常發(fā)生率是血清肌酐清除率≤120 mL/min患者的6.68倍。頭孢哌酮舒巴坦用藥劑量和療程對凝血功能的影響均與藥物體內蓄積、抑制維生素K的合成和吸收有關。頭孢哌酮舒巴坦說明書推薦成人常規(guī)日劑量不超過9 g，對于多重耐藥菌株（鮑曼不動桿菌等）所致的重癥感染，專家共識推薦日劑量可達12～15 g，且需長療程給藥[19]。本研究結果顯示，頭孢哌酮舒巴坦日劑量≥9 g和用藥療程≥10 d是發(fā)生凝血功能異常的危險因素，提示臨床使用頭孢哌酮舒巴坦時應高度警惕大劑量、長療程用藥患者發(fā)生凝血功能異常的風險，必要時加用維生素K予以預防。靜脈血栓是重癥感染患者的常見并發(fā)癥，臨床早期多予以抗凝藥物（肝素類、香豆素類等）來預防靜脈血栓的發(fā)生，而凝血功能異常、出血反應等是抗凝藥物最常見的不良反應，兩種有凝血功能異常反應的藥物聯(lián)用可使患者凝血功能異常的發(fā)生風險和嚴重程度進一步增加。這提示，頭孢哌酮舒巴坦與抗凝藥物應謹慎聯(lián)用，必須聯(lián)用時宜選用凝血功能異常發(fā)生率低和嚴重程度較輕的抗凝藥物，如小分子肝素（低分子肝素、依諾肝素鈉等）或新型抗凝藥物，并定期復查凝血功能。

本研究結果顯示，合并低蛋白血癥、惡性腫瘤和高齡對頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的相關強度較小。頭孢哌酮舒巴坦為高蛋白結合率藥物（蛋白結合率＞95%），低蛋白血癥能使蛋白結合率高的藥物體內游離型藥物濃度升高，進而影響維生素K的合成和吸入[20]；此外，低蛋白血癥是重癥感染患者的常見并發(fā)癥之一，且多伴有進食欠佳或禁食，這進一步增加了凝血功能異常的發(fā)生風險。研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥可使頭孢菌素引起的出血事件發(fā)生率增加40%[21]。目前低蛋白血癥尚未有統(tǒng)一的評價標準，《抗菌藥物藥代動力學/藥效學理論臨床應用專家共識》指出，健康成人的血漿白蛋白水平為35～55 g/L，當血漿白蛋白＜25 g/L即為低蛋白血癥[20]。建議低蛋白血癥患者使用頭孢哌酮舒巴坦時，應采用高蛋白飲食，必要時予以適量人血白蛋白糾正低蛋白血癥狀態(tài)，減少/減輕凝血功能異常發(fā)生風險和嚴重程度。惡性腫瘤為免疫功能障礙性疾病，隨著病情的發(fā)展多伴有營養(yǎng)不良、進食欠佳和低蛋白血癥等，而使維生素K合成和吸收減少，從而增加凝血功能異常發(fā)生風險。患者年齡越大，發(fā)生凝血功能異常的風險也越大，這可能與患者年齡越大，肝腎功能和進食量也下降越多，從而易出現(xiàn)低蛋白血癥等有關，但關于年齡的臨界值目前尚無統(tǒng)一標準。吳青松等[8]研究發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的患者年齡閾值為75.5歲。因此，筆者建議頭孢哌酮舒巴坦應謹慎用于年齡超過75歲的高齡患者。此外，本研究的試驗組和對照組患者例數(shù)差別較大，主要與文獻[8]采用真實世界數(shù)據(jù)有關，但該文獻采用多因素Logistic回歸分析對危險因素的混雜因素進行了校正，因此其對本研究結果不會造成較大的偏倚。

綜上所述，高齡、肝腎功能不全、合并惡性腫瘤、低蛋白血癥、聯(lián)用抗凝藥物、進食欠佳、日劑量≥9 g和用藥療程≥10 d是頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能異常的危險因素。建議臨床在使用該藥時，對于長期進食欠佳、肝腎功能不全或同時具有上述2種以上危險因素的患者避免使用，必須使用時可經驗性予以維生素K預防，或選用與頭孢哌酮舒巴坦具有相同抗菌譜和抗菌活性，且凝血功能異常發(fā)生率較小、嚴重程度較輕的抗菌藥物。本研究也存在一定的局限性，如本研究未檢索到RCT，可能存在報道偏倚；本研究中個別文獻納入的危險因素未進行混雜因素校正等。故所得結論尚需前瞻性、高質量的RCT進一步證實。