基于術前資料的肝細胞癌微血管侵犯風險評分模型的建立

董碧菁 王莉 劉治坤

[摘要]?目的?基于肝細胞癌（hepatocellular?carcinoma，HCC）患者的術前資料建立微血管侵犯（microvascular?invasion，MVI）風險評分模型。方法?回顧性分析2000年1月至2021年12月于杭州市第一人民醫院行肝切除術的1153例HCC患者的臨床資料。采用隨機抽樣的方法以3∶1的比例將樣本分為建模組（n=864）和驗證組（n=289）。建模組采用Logistic回歸分析模型探討MVI的獨立危險因素并據此建立預測模型。繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）和校正曲線評價風險模型的預測能力和性能。結果?建模組患者MVI的發生率為24.1%（208/864）。多因素Logistic回歸分析發現甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）>160ng/ml、總腫瘤體積（total?tumor?volume，TTV）>30cm3均是患者發生MVI的獨立危險因素（P<0.05）。建立的風險評分模型總分6分，0～1分為低危，2～3分為中危，4～6分為高危。該模型預測建模組患者發生MVI的曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.714，驗證組AUC為0.731。校準圖顯示該預測模型性能良好。結論?基于TTV和AFP建立的HCC患者MVI風險預測模型簡單、易用，有利于術前選擇治療決策和醫患溝通。

[關鍵詞]?肝細胞癌；微血管侵犯；風險模型；甲胎蛋白；總腫瘤體積

[中圖分類號]?R735.7??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.010

Construction?of?a?microvascular?invasion?risk?scoring?model?for?hepatocellular?carcinoma?based?on?preoperative?data

DONG?Bijing1，?WANG?Li2，?LIU?Zhikun2

1.Forth?Clinical?Medical?College，?Zhejiang?Chinese?Medical?University，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Hepatobiliary?Surgery，?Hangzhou?First?Peoples?Hospital，?Hangzhou?311199，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?Microvascular?invasion?（MVI）?risk?scoring?model?was?established?based?on?the?preoperative?data?of?hepatocellular?carcinoma?（HCC）?patients.?Methods?The?clinical?data?of?1153?HCC?patients?who?underwent?hepatectomy?in?Hangzhou?First?Peoples?Hospital?from?January?2000?to?December?2021?were?retrospectively?analyzed.?Random?sampling?method?was?used?to?divide?the?samples?into?modeling?group?（n=864）?and?verification?group?（n=289）?at?a?ratio?of?3：1.?The?modeling?group?used?Logistic?regression?analysis?model?to?explore?the?independent?risk?factors?of?MVI?and?established?a?prediction?model?accordingly.?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?and?correction?curve?were?drawn?to?evaluate?the?predictive?ability?and?performance?of?the?risk?model.?Results?The?incidence?of?MVI?was?24.1%?（208/864）?in?modeling?group.?Multivariate?Logistic?regression?analysis?showed?that?alpha-fetoprotein?（AFP）>160ng/ml?and?total?tumor?volume?（TTV）>30cm3?were?independent?risk?factors?for?MVI?（P<0.05）.?The?total?score?of?risk?scoring?model?was?6?points，?0-1?was?classified?as?low?risk，?2-3?was?classified?as?medium?risk，?and?4-6?was?classified?as?high?risk.?The?model?predicted?that?the?area?under?the?curve?（AUC）?of?MVI?was?0.714?in?modeling?group?and?0.731?in?verification?group.?The?calibration?diagram?showed?that?the?prediction?model?had?good?performance.?Conclusion?The?MVI?risk?prediction?model?for?HCC?patients?based?on?TTV?and?AFP?is?simple?and?easy?to?use，?which?is?conducive?to?preoperative?treatment?decision-making?and?doctor-patient?communication.

[Key?words]?Hepatocellular?carcinoma;?Microvascular?invasion;?Risk?model;?Alpha-fetoprotein;?Total?tumor?volume

肝細胞癌（hepatocellular?carcinoma，HCC）是最常見的原發性肝癌之一。據統計，2020年全球約80萬人死于肝癌[1]。肝切除是可切除HCC的主要根治方法，但術后5年復發率仍高達58.4%～100%[2]。研究顯示，微血管侵犯（microvascular?invasion，MVI）是HCC肝切除術后復發和不良生存結局的危險因素之一[2-3]。但MVI需通過病理學檢查才能證實，在術前無法用于評估結局并輔助臨床決策。因此，術前預測MVI對評估結局、醫患溝通并共同制訂醫療決策具有重要意義。既往有研究者使用術前的臨床特征、實驗室和影像學資料建立風險評分模型預測MVI，但并未取得突破性進展，仍存在較多爭議[3-8]。本研究旨在回顧性分析接受肝切除術的HCC患者的術前臨床資料，建立HCC的MVI風險評分模型，以期為術前進行預后判斷提供數據支持。

1??資料與方法

1.1??研究對象

回顧性分析2000年1月至2021年12月于杭州市第一人民醫院肝膽外科住院并行肝切除術的1153例HCC患者的臨床資料。納入標準：①術后病理組織學報告符合HCC病理特征[9]；②年齡≥18歲。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②有射頻消融、術前肝動脈化療栓塞或放療等治療史；③切緣陽性；④病理報告證實的大血管侵犯；⑤TNM分期為Ⅵ期；⑥病歷資料不完整。采用隨機抽樣的方法以3∶1的比例將樣本分為建模組（n=864）和驗證組（n=289）。本研究經杭州市第一人民醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2022-04-03L）。

1.2??數據采集

收集患者的人口學和臨床及實驗室檢查資料，包括年齡、性別、術前CT、實驗室檢查、手術特征、病理學特征等。根據術前CT明確腫瘤數量并測量各腫瘤最大徑計算總腫瘤體積（total?tumor?volume，TTV）。TTV的分類臨界值參考文獻[10]，甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的分類臨界值參考文獻[8]。MVI診斷標準[9]：影像學或術中標本解剖均未發現肉眼血管內癌栓，但顯微鏡下可見血管腔內的癌細胞巢團且周邊有明確的血管內皮細胞環繞。

1.3??統計學方法

采用SPSS?23.0軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的連續變量以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的連續變量采用中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗；分類變量以頻數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析模型分析MVI的獨立危險因素。根據多因素Logistic回歸結果，參考Sullivan等[11]的邏輯評分法，以最小的β為基準，計算得出各影響因素的賦值分數（βx/βmin并四舍五入取整數），根據各參數的賦值分數形成預測模型。繪制受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線），采用曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）和校正曲線評價風險模型的預測能力和性能。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兩組患者的一般資料比較

兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2??建模組患者發生MVI的危險因素

單因素分析結果顯示高AFP（>160ng/mL）、高TTV（>30cm3）和多發性腫瘤（≥3個）均是患者發生MVI的可疑風險因素（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析發現，AFP>160ng/ml、TTV>30cm3均是患者發生MVI的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3??MVI風險評分模型的構建

根據多因素Logistic回歸分析結果，以最小的β為基準，得出各參數的賦分，見表3。模型總分6分，在0～6分的每個評分中，MVI的發生率分別為13.0%、16.1%、27.8%、46.8%、62.1%、56.3%和64.0%。按照MVI的發生風險，模型評分0～1分為低危，2～3分為中危，4～6分為高危，見表4。

2.4??MVI風險評分模型的驗證

使用建立的模型預測建模組和驗證組患者的MVI并繪制ROC曲線，建模組AUC為0.714，驗證組AUC為0.731，說明模型具有較高的識別率，見圖1。校準圖顯示預測模型性能良好，平均絕對誤差較低，為0.023。該模型在中危的情況下，可略低估發生率，見圖2。

3??討論

MVI是HCC行肝切除術后復發公認的風險因素。但診斷MVI的金標準仍是手術切除后的組織病理學檢查。術前準確預測MVI對臨床決策和醫患溝通具有重要價值。本研究結果發現TTV和AFP水平是MVI的獨立預測因子，可用于構建有效的MVI發生風險評分模型。

既往研究證實腫瘤直徑與MVI的發生率呈正相關[7]。腫瘤體積越大，腫瘤血管直徑越大，腫瘤供血越豐富。充足的供血可提供足夠的營養以供腫瘤生長，并改變免疫微環境，加速腫瘤的惡性進程，是實體腫瘤生長和轉移的病理基礎和必要條件[12]。但既往研究或選擇單個腫瘤的病例，或以多個腫瘤中最大腫瘤直徑作為考察指標，忽略多發性腫瘤對結局的影響[5，13]。另外，腫瘤一般為形狀不規則病灶，相同直徑的腫瘤在體積上可能差異很大[14]。TTV是腫瘤大小和腫瘤數量的組合，可更全面地反映腫瘤負荷，是肝切除或肝移植后HCC復發的強預后因素[3]。本研究依據既往研究結果[8，10]對TTV進行半定量分類，既方便臨床操作，又減少因二分類變量造成的信息損失。AFP是廣泛使用的肝癌標志物之一。高水平AFP提示肝癌惡性程度高及侵襲性強。腫瘤的侵襲性越強，發生MVI的概率越大[4]。有研究認為AFP>400ng/ml可獨立預測MVI[15]。Zhang等[6]報道HCC患者血清AFP≥232.3ng/ml是MVI的危險因素。本研究發現隨著AFP水平的升高，MVI風險亦逐漸上升。在HCC患者中，AFP水平與腫瘤負荷有關，AFP的變化可反映腫瘤負荷的變化[16]。因此腫瘤體積和AFP聯合應用理論上可提高MVI的預測效能[17]。本研究建立的模型預測HCC患者發生MVI的AUC>0.71，具有較好的預測價值。校準圖結果顯示該模型的預測性能良好，絕對誤差較低。

術前預測MVI可優化HCC的治療方案。劉馳等[18]發現MVI陽性同時切緣較窄增加HCC肝切除術后復發的風險，針對MVI患者應選擇中寬切緣。對MVI高危患者，肝移植應優于肝切除術，以清除可能的肝內微轉移[19]。MVI風險可納入肝移植的擴展標準，用于術前評價肝移植的獲益和風險。

本研究為回顧性研究，部分腫瘤較小的低風險患者因腫瘤大小數據缺失而未能納入研究，這可能帶來選擇偏倚。另外，本研究只對風險評分模型進行內部驗證，該模型尚需要外部驗證來檢驗其對不同人群的適用性。

綜上，基于TTV和AFP建立的HCC患者術前預測MVI風險模型具有簡單、易用的特點，有利于術前選擇治療決策和醫患溝通。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–02–14）

（修回日期：2024–01–06）