絕經(jīng)BPPV患者血清25(OH)D3、血鈣與骨代謝變化及意義

朱小云 李曉波 吳春紅

[摘要]?目的?探討絕經(jīng)女性良性陣發(fā)性位置性眩暈（benign?paroxysmal?positional?vertigo，BPPV）患者血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin?D3，25（OH）D3]、血鈣水平與骨代謝指標(biāo)的變化及臨床意義。方法?選取2020年8月至2021年8月杭州市第九人民醫(yī)院103例絕經(jīng)BPPV患者納入BPPV組，根據(jù)1年復(fù)發(fā)情況，再將其分為復(fù)發(fā)組（n=18）與無(wú)復(fù)發(fā)組（n=85）；另選取同期50名健康體檢的絕經(jīng)女性納入對(duì)照組。收集其臨床資料及血清25（OH）D3、血鈣、骨代謝指標(biāo)[Ⅰ型前膠原氨基端前肽（procollagen?type?Ⅰ?N-terminal?propeptide，PINP）、骨鈣素N端中分子片段（N-terminal?midfragment?of?osteocalcin，N-MID）、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物（β-isomerised?C-terminal?telopeptide?of?collagen?typeⅠ，β-CTX）和骨性堿性磷酸酶（bone?alkaline?phosphatase，BALP）]，構(gòu)建Logistic回歸模型分析絕經(jīng)女性發(fā)生BPPV的危險(xiǎn)因素，并采用受試者操作特征曲線(xiàn)分析相關(guān)指標(biāo)對(duì)BPPV復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果?BPPV組患者的血清25（OH）D3水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），長(zhǎng)期飲食不規(guī)律占比、PINP、N-MID、BALP水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低25（OH）D3、高PINP、高N-MID、高BALP均是絕經(jīng)女性發(fā)生BPPV的危險(xiǎn)因素（P<0.05）；復(fù)發(fā)組患者的25（OH）D3水平顯著低于無(wú)復(fù)發(fā)組（P<0.05），PINP、N-MID、BALP水平均顯著高于無(wú)復(fù)發(fā)組（P<0.05）；25（OH）D3、PINP、N-MID、BALP及四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)BPPV復(fù)發(fā)的曲線(xiàn)下面積（area?under?the?curve，AUC）分別為0.833、0.654、0.697、0.782、0.910，四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC最大，敏感度和特異性分別為98.97%、70.62%。結(jié)論?絕經(jīng)女性BPPV患者血鈣水平無(wú)明顯改變，血清25（OH）D3水平降低，PINP、N-MID與BALP水平升高均是發(fā)生BPPV的危險(xiǎn)因素，且可用于BPPV復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)。

[關(guān)鍵詞]?絕經(jīng)女性；良性陣發(fā)性位置性眩暈；25-羥維生素D3；血鈣；骨代謝

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R271.116；R764??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.012

Changes?and?significance?of?serum?25（OH）D3，?blood?calcium?and?bone?metabolism?in?menopausal?women?with?BPPV

ZHU?Xiaoyun，?LI?Xiaobo，?WU?Chunhong

Department?of?Neurology，?Hangzhou?Ninth?Peoples?Hospital，?Hangzhou?311200，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?changes?and?clinical?significance?of?serum?25-hydroxyvitamin?D3[25（OH）D3]，?blood?calcium?and?bone?metabolism?indexes?in?menopausal?women?with?benign?paroxysmal?positional?vertigo?（BPPV）.?Methods?A?total?of?103?menopausal?BPPV?patients?from?Hangzhou?Ninth?Peoples?Hospital?from?August?2020?to?August?2021?were?enrolled?into?BPPV?group.?According?to?the?one-year?recurrence?situation，?they?were?divided?into?recurrence?group?（n=18）?and?non-recurrence?group?（n=85）.?A?total?of?50?healthy?menopausal?women?during?the?same?period?were?enrolled?as?control?group.?The?clinical?data，?serum?25（OH）D3，?calcium?and?bone?metabolism?indexes?[procollagen?typeⅠN-terminal?propeptide?（PINP），?N-terminal?midfragment?of?osteocalcin?（N-MID），?β-isomerised?C-terminal?telopeptide?of?collagen?typeⅠ（β-CTX），?bone?alkaline?phosphatase?（BALP）]?were?collected.?Logistic?regression?model?was?constructed?to?analyze?the?risk?factors?of?BPPV?in?menopausal?women.?The?predictive?value?of?related?indexes?for?BPPV?recurrence?was?analyzed?by?receiver?operating?characteristic?curves.?Results?The?serum?25（OH）D3?level?in?BPPV?group?was?significantly?lower?than?that?in?control?group?（P<0.05），?and?the?proportion?of?long-term?irregular?diet，?PINP，?N-MID?and?BALP?levels?were?significantly?higher?than?those?in?control?group?（P<0.05）.?Multivariate?Logistic?regression?analysis?showed?that?low?25（OH）D3，?high?PINP，?high?N-MID?and?high?BALP?were?all?risk?factors?for?BPPV?in?menopausal?women?（P<0.05）.?The?25（OH）D3?level?in?recurrence?group?was?significantly?lower?than?that?in?non-recurrence?group?（P<0.05），?and?the?PINP，?N-MID?and?BALP?levels?were?significantly?higher?than?those?in?non-recurrence?group?（P<0.05）.?The?area?under?the?curve?（AUC）?of?25（OH）D3，?PINP，?N-MID，?BALP?and?the?four?combined?predictions?for?BPPV?recurrence?were?0.833，?0.654，?0.697，?0.782?and?0.910，?respectively，?and?the?AUC?of?the?four?combined?predictions?was?the?largest.?The?sensitivity?and?specificity?were?98.97%?and?70.62%，?respectively.?Conclusion?There?is?no?significant?change?in?level?of?serum?calcium?in?menopausal?women?with?BPPV.?Decreased?serum?25（OH）D3?and?increased?PINP，?N-MID?and?BALP?are?risk?factors?of?BPPV，?which?can?be?applied?to?predict?BPPV?recurrence.

[Key?words]?Menopausal?woman;?Benign?paroxysmal?positional?vertigo;?25-hydroxyvitamin?D3;?Serum?calcium;?Bone?metabolism

良性陣發(fā)性位置性眩暈（benign?paroxysmal?positional?vertigo，BPPV）是神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診常見(jiàn)病之一，在外周性眩暈患者中，其占比達(dá)20%～40%[1]。BPPV患者主要癥狀為頭位相關(guān)反復(fù)且持續(xù)時(shí)間短暫的眩暈發(fā)作，同時(shí)產(chǎn)生特征性眼震，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是耳石脫落到達(dá)半規(guī)管所致[2-3]。BPPV的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)逐漸升高，相較于男性，女性發(fā)病率增加約1倍[4-5]。因BPPV表現(xiàn)出一定的自愈性，且危害較低，故有關(guān)BPPV的病因?qū)W研究依然處于初級(jí)階段。BPPV病因復(fù)雜，具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，給臨床診治造成一定難度。耳石主要組成成分為碳酸鈣結(jié)晶，當(dāng)人體骨代謝紊亂時(shí)，可對(duì)其合成及功能產(chǎn)生影響，因此推測(cè)骨代謝異常可促進(jìn)BPPV的產(chǎn)生。近年來(lái)研究表明，與正常人相比，BPPV患者具有較高的維生素D缺乏及骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示鈣離子水平變化可能是導(dǎo)致BPPV的潛在因素[6]。本文探究絕經(jīng)女性BPPV患者25–羥維生素D3[25-?hydroxyvitamin?D3，25（OH）D3]、血鈣、骨代謝指標(biāo)的變化及臨床意義，以期為BPPV臨床防治提供依據(jù)。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年8月至2021年8月杭州市第九人民醫(yī)院103例絕經(jīng)女性BPPV患者納入BPPV組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①絕經(jīng)后女性；②符合原發(fā)性BPPV診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③首診病例；④年齡50～80歲；⑤未行激素替代治療；⑥臨床及隨訪(fǎng)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有耳科手術(shù)史及顱腦創(chuàng)傷史；②血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)前已使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、鈣劑或維生素D等有關(guān)藥物治療；③合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、肝腎功能障礙及婦科疾病等；④合并其他耳部疾病，如梅尼埃病、前庭神經(jīng)炎、中耳炎及突發(fā)性耳聾等；⑤長(zhǎng)期處于焦慮狀態(tài)或噪音環(huán)境內(nèi)；⑥合并骨病變或甲狀腺疾病等。根據(jù)BPPV患者隨訪(fǎng)1年的復(fù)發(fā)情況，將其分為復(fù)發(fā)組（n=18）與無(wú)復(fù)發(fā)組（n=85）。選取同期50名健康體檢的絕經(jīng)女性（年齡50～80歲，體檢結(jié)果正常，1年內(nèi)無(wú)眩暈及平衡相關(guān)疾病，且近期沒(méi)有服用維生素D、激素類(lèi)藥物、降鈣素或鈣片等）納入對(duì)照組。本研究經(jīng)杭州市第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2022-073-J001）。

1.2??方法

收集受試者的年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、是否長(zhǎng)期飲食不規(guī)律、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、受教育水平、飲酒史、吸煙史、高血壓、糖尿病、是否有規(guī)律鍛煉習(xí)慣、血清25（OH）D3、血鈣、骨代謝指標(biāo)[Ⅰ型前膠原氨基端前肽（procollagen?type?I?N-terminal?propeptide，PINP）、骨鈣素N端中分子片段（N-terminal?midfragment?of?osteocalcin，N-MID）、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物（β-isomerised?C-terminal?telopeptide?of?collagen?typeⅠ，β-CTX）和骨性堿性磷酸酶（bone?alkaline?phosphatase，BALP）]等臨床資料。

抽取受試者上午空腹靜脈血，放入沒(méi)有抗凝劑的試管內(nèi)，靜置后以3000轉(zhuǎn)/min連續(xù)離心15min分離血清樣本。免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清25（OH）D3、PINP、N-MID、β-CTX和BALP表達(dá)水平，試劑盒由亞輝龍生物科技有限公司提供。采用全自動(dòng)分析儀（雅培貿(mào)易上海有限公司，型號(hào)：ARCHIECT?c1600）檢測(cè)血鈣水平。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?20.0軟件處理研究數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較使用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；構(gòu)建Logistic回歸模型分析BPPV的影響因素；繪制受試者操作特征曲線(xiàn)（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線(xiàn)）分析指標(biāo)對(duì)BPPV復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??BPPV組和對(duì)照組受試者的臨床資料比較

兩組受試者的年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、BMI、受教育水平、飲酒史、吸煙史、高血壓、糖尿病、規(guī)律鍛煉習(xí)慣、血鈣及β-CTX水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；BPPV組患者的血清25（OH）D3水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05），長(zhǎng)期飲食不規(guī)律占比、PINP、N-MID、BALP水平均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2??絕經(jīng)女性發(fā)生BPPV的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低25（OH）D3、高PINP、高N-MID、高BALP均是絕經(jīng)女性發(fā)生BPPV的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3??復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組患者的血清指標(biāo)比較

兩組患者的血鈣、β-CTX水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；復(fù)發(fā)組患者的25（OH）D3水平顯著低于無(wú)復(fù)發(fā)組（P<0.05），PINP、N-MID、BALP水平均顯著高于無(wú)復(fù)發(fā)組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4??血清指標(biāo)預(yù)測(cè)BPPV復(fù)發(fā)的效能

25（OH）D3、PINP、N-MID、BALP及四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)BPPV復(fù)發(fā)的曲線(xiàn)下面積（area?under?the?curve，AUC）分別為0.833、0.654、0.697、0.782、0.910，四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC最大，敏感度和特異性分別為98.97%、70.62%，見(jiàn)表4、圖1。

3??討論

當(dāng)前，BPPV的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制為半規(guī)管耳石癥及嵴帽耳石癥[8]。人體耳石的主要成分為碳酸鹽結(jié)晶（含有大量鈣離子）和有機(jī)物，比較類(lèi)似于骨組織，屬于動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，耳石脫落或出現(xiàn)吸收異常至一定程度就會(huì)引起B(yǎng)PPV。年齡的增長(zhǎng)會(huì)對(duì)耳石代謝、再生以及吸收造成影響，增加脫落風(fēng)險(xiǎn)，造成原發(fā)性BPPV[9]。既往研究表明大部分BPPV患者合并其他疾病，包括高血壓、糖尿病等[10]。但本研究發(fā)現(xiàn)，BPPV組與對(duì)照組之間并無(wú)高血壓、糖尿病的顯著差異，考慮可能與本研究納入樣本較少或地區(qū)差異有關(guān)，且樣本均為絕經(jīng)女性，有待更大樣本的研究進(jìn)一步補(bǔ)充論證。

維生素D是類(lèi)固醇衍生物，具有脂溶性，可加快鈣磷吸收，參與骨代謝過(guò)程[11]。關(guān)于維生素D變化和BPPV發(fā)生及復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，現(xiàn)今尚未形成統(tǒng)一結(jié)論。有報(bào)道稱(chēng)，機(jī)體維生素D缺乏并不影響B(tài)PPV發(fā)病[12]。張振艷等[13]研究表明，維生素D缺乏是BPPV發(fā)生的危險(xiǎn)因素。維生素D可通過(guò)內(nèi)耳相應(yīng)受體調(diào)節(jié)上皮組織鈣離子通道活性，從而維持內(nèi)淋巴液良好的鈣離子環(huán)境，加快耳石礦化，其水平變化可間接參與BPPV形成[14-15]。血清25（OH）D3為判斷機(jī)體維生素D的主要標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)低水平25（OH）D3為絕經(jīng)女性BPPV發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且與BPPV復(fù)發(fā)存在一定聯(lián)系。可能因?yàn)檠?5（OH）D3表達(dá)下調(diào)使鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)體無(wú)法充分發(fā)揮其功能，導(dǎo)致耳石鈣含量明顯減少、體積增加及密度降低，增加耳石脫落及黏附風(fēng)險(xiǎn)，刺激前庭，最終引發(fā)BPPV。本研究中，BPPV組患者與對(duì)照組的血鈣水平無(wú)明顯差異。分析原因：耳石屬于內(nèi)耳鈣儲(chǔ)存庫(kù)，其對(duì)維持內(nèi)耳鈣平衡發(fā)揮重要作用；但BPPV的出現(xiàn)不僅受全身血鈣水平影響，也可能與前庭鈣離子濃度梯度密切相關(guān)[16]。

近年來(lái)，人們逐漸關(guān)注骨質(zhì)疏松與絕經(jīng)女性BPPV的關(guān)系。研究表明絕經(jīng)女性BPPV患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率達(dá)43.89%[17]。現(xiàn)今，人們對(duì)BPPV的研究依然處于初級(jí)階段。女性絕經(jīng)后，其體內(nèi)雌激素水平下降，導(dǎo)致降鈣素分泌減少，溶骨增加；且骨組織對(duì)甲狀旁腺激素更敏感，可加快骨吸收，使得骨吸收速率超過(guò)骨形成，引起骨質(zhì)疏松[18-19]。另外，骨質(zhì)疏松導(dǎo)致鈣溶解能力升高，隨著全身游離鈣濃度的升高，內(nèi)淋巴液中的游離鈣也增加，從而對(duì)耳石的吸收產(chǎn)生影響。此外，雌激素缺乏可降低耳石穩(wěn)定性，引起B(yǎng)PPV。成人骨骼需要持續(xù)骨轉(zhuǎn)化，其中破骨細(xì)胞具有溶骨作用，成骨細(xì)胞具有成新骨作用，兩者之間一般維持動(dòng)態(tài)平衡[20]。故檢測(cè)相關(guān)血清標(biāo)志物，可有效反映機(jī)體骨代謝情況。國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)推薦PINP為首選骨形成血清標(biāo)志物，其能反映人體成骨細(xì)胞活性及骨形成速率，具有良好的特異性，且受生理節(jié)律方面的影響小，日常飲食及腎功能等均不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生影響[21]。N-MID、BALP均可敏感反映機(jī)體骨骼變化情況，亦為骨形成指標(biāo)[22-23]。β-CTX屬于首選骨吸收指標(biāo)，具有較好的特異性[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，BPPV組與對(duì)照組的β-CTX水平無(wú)顯著差異，可能因?yàn)棣?CTX易受生理節(jié)律、肝腎功能及進(jìn)食影響。本研究發(fā)現(xiàn)，高PINP、高N-MID、高BALP均為絕經(jīng)女性發(fā)生BPPV的危險(xiǎn)因素，且與BPPV復(fù)發(fā)有關(guān)，與張治成等[25]研究觀(guān)點(diǎn)類(lèi)似。分析原因：PINP、N-MID及BALP均來(lái)自成骨細(xì)胞，如果人體維生素D缺乏，將導(dǎo)致骨鈣化不足，促使成骨細(xì)胞活躍，進(jìn)而導(dǎo)致PINP、N-MID、BALP活性增加。本研究分析各指標(biāo)對(duì)絕經(jīng)女性BPPV復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)25（OH）D3、PINP、N-MID、BALP均對(duì)絕經(jīng)女性BPPV具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是血清25（OH）D3，將其聯(lián)合用于BPPV的預(yù)測(cè)，具有較高預(yù)測(cè)效能，可為臨床評(píng)估高危BPPV復(fù)發(fā)患者并及時(shí)采取防治措施提供重要指導(dǎo)。

綜上，絕經(jīng)女性BPPV患者血鈣水平并無(wú)明顯變化，但血清25（OH）D3水平異常降低，PINP、N-MID、BALP水平異常升高。低水平25（OH）D3及高水平PINP、N-MID、BALP均為絕經(jīng)女性發(fā)生BPPV的危險(xiǎn)因素，且與BPPV復(fù)發(fā)有一定關(guān)系，聯(lián)合預(yù)測(cè)BPPV復(fù)發(fā)的效能較高，可為臨床防治BPPV提供一定指導(dǎo)。但本研究存在一定局限性，如樣本量較小，可在一定程度上影響回歸分析模型的穩(wěn)定性，且為單中心研究，未選取不同地區(qū)研究對(duì)象，未考慮季節(jié)、光照等混雜因素對(duì)25（OH）D3的影響，因此有待更大樣本及多中心研究進(jìn)一步補(bǔ)充完善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–01–10）

（修回日期：2024–01–07）