鈣敏感受體在神經系統疾病中的研究進展

陳曦 許葉 王埮

[摘要]?鈣敏感受體（calcium?sensing?receptor，CaSR）最早發現于甲狀旁腺，主要通過調節甲狀旁腺素的分泌參與全身Ca2+穩態的調控。在神經系統的早期發育中，CaSR在神經元和膠質細胞的分化、成人神經系統突觸的傳遞中均起關鍵作用。研究顯示，CaSR抑制劑可有效對抗阿爾茨海默病和腦缺血缺氧的病理過程；CaSR的正向調節作用是治療神經母細胞瘤的潛在方法。CaSR調節劑可作為治療神經系統疾病的新藥。本文綜述CaSR在神經系統疾病中的研究進展，為后續進一步探討CaSR是否可作為神經系統疾病治療的新靶點奠定理論基礎。

[關鍵詞]?鈣敏感受體；神經系統疾病；炎癥小體；離子通道

[中圖分類號]?R741.02????[文獻標識碼]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.025

1??鈣敏感受體

1.1??鈣敏感受體的結構

鈣敏感受體（calcium?sensing?receptor，CaSR）屬于G蛋白偶聯受體。人CaSR基因位于3號染色體，由1078個氨基酸殘基組成。CaSR主要表達于甲狀旁腺主細胞，通過調節甲狀旁腺激素（parathyroid?hormone，PTH）的分泌，在感知細胞外Ca2+水平變化和維持Ca2+穩態中發揮作用[1]。血中Ca2+水平的增加可激活CaSR，抑制PTH的分泌。PTH通過促進腎和骨中Ca2+的吸收，將Ca2+水平恢復至正常生理水平，并負向調節甲狀旁腺細胞PTH的分泌[1]。CaSR通過Gi/o蛋白介導的腺苷酸環化酶抑制環腺苷酸（cyclic?adenylic?acid，cAMP）的細胞內合成及PTH的釋放。研究表明，Ca2+在骨基質礦化、神經肌肉功能、細胞內信號傳導、激素的合成和分泌等多種生物學功能中發揮重要作用[2]。

1.2??神經系統中CaSR的表達及其作用

1995年，研究人員首次報道CaSR表達于大腦中，并從大鼠紋狀體互補DNA文庫中克隆CaSR。研究證實，CaSR存在于下丘腦、紋狀體、海馬、小腦和腦干等多個腦區，參與調控多項生理功能。發育大鼠和成年大鼠的大腦和脊髓中可檢測到CaSR，其分布隨髓鞘的生成和少突膠質細胞的成熟逐漸增多[3]。在幼年大鼠海馬中，CaSR的表達與個體發育過程長時程增強一致，表明其在學習和記憶中發揮重要作用[4]。穹窿下神經元中CaSR的表達最高，這些神經元投射到視上核和丘腦室旁核，參與調節加壓素分泌和神經元活動[5]。

CaSR在神經發育中發揮重要作用。研究表明，Ca2+水平升高或CaSR激動劑可激活晚期小鼠胎兒交感神經中的CaSR，促進軸突生長；而CaSR缺陷小鼠則表現為軸突生長障礙[6]。CaSR在小鼠出生后樹突化中亦起重要作用，對海馬錐體神經元樹突的形態和復雜度有顯著影響。海馬錐體神經元突觸活動變化和局部Ca2+水平的改變可激活CaSR，從而使樹突結構重塑，此過程在學習和記憶活動中至關重要[5]。

1.3??CaSR對離子通道的調控

突觸信息傳遞、突觸可塑性和神經元興奮性調控均有賴于對細胞內、外Ca2+水平的精細調控。研究顯示當突觸活動增加時，突觸間隙Ca2+減少，CaSR活性下降，電壓依賴性非選擇性陽離子通道激活引起神經元興奮性增高[7]。CaSR對神經元興奮性的調節作用已在新皮質神經元電活動記錄中得到證實[7]。

鈉離子滲漏通道是控制神經元興奮性的關鍵通道。當細胞外Ca2+減少時，鈉離子滲漏通道被激活，海馬神經元的興奮性增加[8]。此過程依賴于CaSR及其偶聯的G蛋白信號通路。神經元對細胞外Ca2+水平急速變化的快速適應與CaSR和離子通道之間的有效調控密切相關。

除上述離子通道外，CaSR還參與其他離子通道活動的調控。CaSR在三叉神經節、感覺軸突和牙髓中均有表達。提高細胞外Ca2+水平或應用鈣模擬化合物NPSR-467可顯著增加牙髓的血流量。而特異性的BKCa通道阻斷劑可阻斷上述作用，CaSR激動劑可激活CaSR相關離子通道，導致平滑肌細胞超極化，血管擴張。然而，神經元CaSR和平滑肌K+通道之間的這種“對話”（受體和通道不在同一個細胞內發揮作用）同樣也存在于中樞神經系統中，其對細胞外Ca2+水平依賴性神經元興奮性的調控是十分必要的[7-8]。

1.4??CaSR對炎癥反應的調控

神經炎癥是神經系統疾病的重要病理基礎，與神經元死亡、神經系統疾病進展等密切相關。抑制神經炎癥反應可保護神經元，對神經系統疾病的發展和預后產生積極影響。CaSR是核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白（nucleotide-binding?oligomerization?domain-like?receptor?protein?3，NLRP3）炎癥小體生成的重要上游因子，其可通過磷脂酶C／三磷酸肌醇信號通路促進胞內鈣動員，激活NLRP3炎癥小體的組裝，促進促炎因子的釋放，在神經炎癥反應中扮演重要角色。NLRP3炎癥小體是核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族成員之一[9]。CaSR通過磷脂酶C催化三磷酸肌醇受體誘導內質網釋放Ca2+，胞質Ca2+水平升高促進NLRP3炎癥小體的組裝。cAMP可直接與NLRP3炎癥小體結合以抑制其組裝。CaSR的激活可使細胞內cAMP減少，從而促進NLRP3炎癥小體的組裝。NLRP3炎癥小體由NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白、胱天蛋白酶11（caspase-11）組成[10-11]。caspase-1通過裂解非活性白細胞介素（interleukin，IL）1β和IL-18的前體異構體形成有活性的IL-1β和IL-18[12-13]；這些炎癥因子的激活促進炎癥的發生發展。在生理條件下，NLRP3炎癥小體可促進損傷細胞的清除和損傷組織的修復，從而促進組織再生；同時，其還能維持體內促炎因子和抑炎因子平衡[14]。在病理條件下，炎癥小體的異常激活可導致多種自身免疫性疾病和神經系統疾病，如結腸炎、代謝綜合征、多發性硬化癥和神經系統退行性病變等[15]。

2??CaSR在神經系統疾病中的作用機制

維持Ca2+穩態對神經系統的正常生理過程十分重要，Ca2+穩態的破壞可導致神經元生長發育、突觸信息傳遞等出現異常[16-17]。神經元內外Ca2+水平異常可導致神經元上CaSR及其下游信號通路異常。

2.1??CaSR與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimers?disease，AD）是一種神經系統退行性病變，其病理特征主要表現為β淀粉樣蛋白（amyloid?β-protein，Aβ）42細胞外積聚、神經纖維纏結形成及Tau蛋白過度表達，且伴有膠質細胞的激活和神經炎癥，導致患者的記憶喪失和認知功能衰退[9]。

研究表明，淀粉樣蛋白可重塑神經元Ca2+相關信號通路，是AD的主要病因，而CaSR參與AD的發病過程。在應用外源性Aβ處理人星形膠質細胞的研究中發現，CaSR抑制劑NPS2143可驅動淀粉樣前體蛋白和α-分泌酶的細胞膜轉運[18]；α-分泌酶可對淀粉樣前體蛋白進行非淀粉樣蛋白分解，這一過程并不形成Aβ，可抑制由外源性Aβ驅動的內源性Aβ42的積聚和分泌[19]。阻斷Aβ/CaSR可抑制AD患者腦內Aβ的積聚[20]。此外，CaSR在Tau蛋白磷酸化中也發揮重要作用。外源性Aβ可增加磷酸化Tau蛋白低聚物的形成，并通過外泌體釋放至細胞外。CaSR抑制劑NPS2143可抑制外源性Aβ對磷酸化Tau蛋白的影響，提示CaSR抑制劑在Tau蛋白磷酸化中發揮預防作用[21]。

2.2??CaSR與癲癇

癲癇由多種因素引起腦部神經元高度同步化異常放電所致，具有發作性、短暫性、重復性、刻板性等特點。全球每年約240萬人被診斷為癲癇[22]。研究證實，癲癇的發病機制與神經系統抑制性網絡-興奮性網絡平衡失調有關，但具體機制仍不明確[23]。CaSR可能與抑制性神經元興奮性異常有關。細胞外Ca2+在CaSR調節神經元活動中發揮重要作用。細胞外Ca2+水平波動是神經元持續活動的結果，亦是大腦中重要信息的承載信號[24]。CaSR可將細胞外Ca2+水平的變化與其下游特定細胞內信號反應相偶合。在培養的小鼠海馬神經元中，CaSR激動劑可激活非選擇性陽離子通道，Ca2+可通過離子通道進入細胞，引起神經元去極化[25]；且CaSR激動劑可激活Ca2+激活的K+通道，參與神經元復極化過程[26]。上述研究提示，調控CaSR可通過激活相關通道參與神經元興奮性的調控，是癲癇發病的重要機制之一[27]。

2.3??CaSR與腦組織缺血缺氧

血流中斷會導致腦組織神經細胞出現缺氧和代謝異常，引起神經元內環境紊亂，導致神經元功能異常甚至壞死。研究顯示，大鼠腦短暫局灶性缺血后，CaSR表達上調；缺血再灌注6h后，CaSR優先在缺血區神經元表達；再灌注3～14d后，位于大腦邊緣區的反應性星形膠質細胞中CaSR過表達[28]。上述研究提示，CaSR參與缺血誘導的星形膠質細胞反應。在短暫性全腦缺血HippCaSR-/-模型小鼠中，與野生型小鼠相比，轉基因小鼠海馬CA1、CA3和DG區的神經元存活率更高；此外，腦室內注射CaSR拮抗劑可有效保護野生型小鼠的海馬神經元免受缺血誘導的損傷[28]。抑制CaSR是增強神經保護的關鍵途徑，CaSR可加速缺氧導致的病理性損傷。大鼠海馬神經元在經歷缺氧/復氧后，神經元數量和細胞存活率顯著降低；應用CaSR激動劑處理大鼠后，神經元數量和細胞存活率進一步降低；而CaSR拮抗劑NPS2390可逆轉缺氧/復氧介導的病理損傷[29]。上述過程與胞外信號調節激酶1/2信號通路的過度磷酸化有關。與缺血損傷類似，缺氧同樣可導致神經元CaSR表達上調，研究顯示神經元缺氧刺激可激活CaSR介導的磷脂酶C通路，導致細胞內Ca2+動員增加[29]。CaSR可激活胞外信號調節激酶1/2和磷脂酶C信號通路，加速神經細胞的死亡，進一步加重缺血、缺氧對腦組織的影響。

2.4??CaSR與神經母細胞瘤

神經母細胞瘤是小兒顱外最常見的惡性腫瘤，占兒童腫瘤的7%～10%。CaSR在神經系統腫瘤的發生中起抑制作用。CaSR的激活導致神經母細胞瘤細胞的生長受到抑制、分化得以誘導[30]。研究表明，在未分化的神經母細胞瘤中，CaSR表達降低，而用維甲酸誘導分化時CaSR表達顯著增加。在侵襲性神經母細胞瘤中，CaSR基因的啟動子會發生甲基化和組蛋白修飾。將全長的CaSR相關RNA穩定轉染至神經母細胞瘤細胞系中可有效降低神經母細胞瘤的侵襲能力，并激活由胞外信號調節激酶1/2通路誘導的細胞凋亡。因此，CaSR可通過促進腫瘤細胞分化或通過磷酸化胞外信號調節激酶1/2信號通路誘導細胞凋亡，抑制神經母細胞瘤的細胞生長[31]。

3??小結與展望

CaSR廣泛分布于人體的各個組織和器官中，其在神經系統的生理、病理過程中發揮重要作用。CaSR可通過多種機制參與神經系統的生理作用和神經系統疾病的發生發展過程，有望成為治療神經系統疾病及其并發癥的有效靶點。但在病理狀態下，CaSR的調控機制十分復雜，其應用于臨床仍任重道遠。相信隨著對CaSR在神經系統疾病過程中調控機制研究的不斷深入，神經系統疾病的治療將會迎來新的機遇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–23）

（修回日期：2024–01–16）

Informatics?and?Health征稿啟事

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