中藥治療骨質疏松性骨折有效性的系統評價

楊鑄 陳輝 趙恒山 伊懷成 李芳宇 朱繼華 金照峰 馬寧

骨質疏松性骨折是指骨強度致使骨折的風險增加下, 出現的骨小梁與密質骨比例失調、骨密度降低、骨形成不足等現象, 與普通性骨折不同的是, 骨質疏松性骨折的發生與骨骼質量下降、骨微結構被破壞、骨密度降低等多種骨骼病理性改變有關。骨盆、肩部、肋骨、髖骨等部位是發生骨質疏松性骨折的常見部位。而且, 骨質疏松性骨折多發于老年人群, 隨著年齡的升高, 60 歲以上的老年人是高發人群。據統計, 截止2018 年, 骨質疏松性骨折患者人數>7000 萬人次, 其中60 歲以上老齡人群占比40%以上, 男性占比30%,女性占比51%, 而85 歲以上人群中髖骨骨折呈遞增趨勢。骨質疏松性骨折不僅給患者帶來難以忍受的痛苦,同時還增加大患者的家庭困擾及社會醫療負擔［1-4］。據國際骨質疏松基金會報告, 約有55%的女性和25%的男性在60 歲后會發生骨質疏松性骨折, 而骨質疏松性骨折是伴隨年齡進展會再次發生的疾病, 因此, 大部分60 歲以上初患人群會再次遭遇骨質疏松性骨折。骨質疏松性骨折的主要癥狀是疼痛和致殘, 迫使患者的生活質量嚴重降低, 甚至在老年患者中較為常見的髖骨骨折可能會降低患者的預期壽命［5-8］。臨床數據表明,在髖部骨質疏松性骨折患者群體中, 長期臥床會導致其6～12 個月病死率達30%左右, 永久性的致殘率高達60%。目前, 治療骨質疏松性骨折的方法主要有內固定術治療和藥物治療兩種方式, 但由于手術治療內固定往往達不到理想的預期效果, 因此, 臨床上多采用藥物治療。藥物治療以西藥和中藥為主, 西藥由于有誘發不良并發癥風險, 如腎臟毒性、心血管疾病、癌癥發生等, 因此, 臨床上應用較為廣泛的是中成藥, 中成藥不僅服用方便快捷, 而且療效顯著。其中, 補腎類中成藥通過滋補肝腎、填補腎精等作用能夠提高骨密度, 減少骨吸收, 進而降低骨質疏松性骨折的發生風險［9-13］。近年來, 關于中藥治療骨質疏松性骨折的研究較多, 主要包括補腎壯骨沖劑、骨膠囊等藥物［14］。本研究對中藥治療骨質疏松性骨折的臨床有效性進行系統評價,為中藥在骨質疏松性骨折中的臨床應用提供理論依據,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 計算機檢索以下數據庫從建庫至2022 年6 月所有全文參考文獻：①計算機檢索發表在CNKI、萬方數據知識服務平臺、維普期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、SCI 等中英文數據庫中包含中藥治療骨質疏松性骨折的臨床隨機對照研究文獻；②國家基因組科學數據中心(NGC)檢索, 檢索詞：“骨仙片、骨愈靈片、護骨膠囊、壯骨關節丸、抗骨質增生丸、強骨膠囊、仙靈骨葆膠囊、龍牡壯骨顆粒、藤黃健骨丸等”。中文檢索詞為：“骨仙、骨愈靈、護骨、壯骨關節、抗骨質增生、強骨、仙靈骨葆、龍牡壯骨、藤黃健骨”。英文檢索詞為：“Guxian tablet、Guyuling tablet、Hugu capsule、Zhuanggu Guanjie pills、Kangguzhizengsheng pills、Qianggu capsule、Xianlinggubao capsule、Longmu zhaunggu Granule、Tenghuang jiangu pills”。共納入45 篇文獻, 其中中文文獻24 篇, 英文文獻21 篇。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究類型：中英文全文有關中藥與骨質疏松性骨折相關的臨床研究；②研究對象：骨質疏松性骨折患者, 包括髖骨性骨折、橈骨骨折、壓縮性骨折等, 患者的年齡、性別和來源地均不要求；③干預措施：中藥聯合西藥；中藥聯合手術治療；中藥手法復位等；④療效指標：總有效率。

1.2.2 排除標準 ①研究對象為非骨質疏松性骨折患者；②基礎試驗研究, 文獻綜述, 病例討論、病例觀察等分臨床隨機對照試驗(RCT)研究；③數據重復或雷同出現的文獻；④非中英文文獻。

1.3 文獻篩選、質量評價和資料提取 文獻篩選前由2 名評價員獨立對所選詞匯進行文獻檢索, 并將篩選出的關鍵詞與納入和排除標準結合進行初次篩選, 通過對所選文獻進行全文閱讀進一步篩選鑒別。對于篩選的文獻有不同意見或分歧時, 進行協商討論并制定解決方案。必要時可以引入具有評價能力的第三方, 最終決定是否納入該文獻。文獻的質量評價采用改良后的Jadad 量表進行評價。同樣由2 名評價員獨立進行,按設計好的表格將文獻數據和內容進行提取, 并對提取結果進行交叉核對。

2 結果

2.1 臨床有效性 與常規藥物治療相比, 中藥聯合常規藥物治療骨質疏松性骨折的臨床有效性顯著［OR=0.04, 95%CI=(0.02, 0.06), P<0.05］, 其 中, 中 藥主要涵蓋了仙靈骨葆膠囊［OR=0.05, 95%CI=(-0.02,0.11), P<0.05］、抗骨增生片［OR=0.09, 95%CI=(0.05,0.13), P<0.05］、強骨膠囊［OR=0.08, 95%CI=(0.03, 0.14),P<0.05］、 龍 牡 壯 骨 顆 粒［OR=0.03, 95%CI=(-0.03,0.09), P<0.05］、骨愈靈［OR=0.06, 95%CI=(0.02, 0.14),P<0.05］、藤黃健骨片［OR=0.12, 95%CI=(0.04, 0.28),P<0.05］。見圖1。

圖1 中藥治療骨質疏松性骨折分析森林圖［15-27］

2.2 發表偏倚 針對樣本指標評價數量>15 個的臨床有效性進行偏倚分析, 圖示兩側的性狀不對稱, 提示結果具有一定的發表偏倚。見圖2。

圖2 中藥治療骨質疏松性骨折發表偏倚圖

3 討論

本研究對中藥治療骨質疏松性骨折的臨床治療有效性進行綜合評價, 結論提示, 抗骨增生片、強骨膠囊、仙靈骨葆膠囊、骨愈靈片、龍牡壯骨顆粒和藤黃健骨片等對骨質疏松性骨折具有治療效果, 與研究報道所得出的結論相符, 且近年來所發表的文獻也論證了這一結論。在本研究下文中, 以仙靈骨葆膠囊治療骨質疏松性骨折為例進行論述, 并得出其在骨質疏松性骨折方面的作用。

中醫治療采用分型論治方法, 肝腎陰虛型骨質疏松癥, 治療以補肝益腎、強筋壯骨、活血化瘀為原則［28-30］。仙靈骨葆膠囊由淫羊藿、知母、補骨脂、續斷、丹參、熟地黃組成, 知母生津潤燥、解熱鎮痛, 補骨脂溫腎助陽、納氣, 續斷可補肝腎、強筋骨, 丹參可健脾益腎、通經止痛、活血祛瘀、益精填髓, 淫羊藿可補腎養肝、強筋健骨, 熟地黃補血滋陰、養血填精。仙靈骨葆膠囊為純中藥制劑, 可促進成骨細胞增殖, 增加骨細胞蛋白質水平, 促進骨小梁結構恢復。椎體主要由骨小梁組成, 老年骨質疏松患者骨吸收過程導致骨小梁數量、直徑減少, 椎體結構強度降低, 引起椎體變形, 周圍肌肉群勞損, 致腰脊疼痛、足膝酸軟［31-33］。現代藥理學研究顯示, 淫羊藿中含黃酮類化合物、多糖, 可促進骨髓基質干細胞增殖、成骨細胞分化, 防治骨質疏松［34,35］。

本研究的系統評價中, 采用文獻檢索的方式對中藥治療骨質疏松性骨折的相關研究結果進行有效評估。雖然本系統評價嚴格采用納入及排除標準, 但分析結果仍然存在一定的限制性, 如：納入的文獻數量偏少,文獻的質量參差不齊, 甚至有些文獻的質量非常低, 其文獻結果有待進一步驗證, 數據有待核實。納入的研究文獻中, 中文的文獻占多數, 英文文獻嚴重不足, 導致文獻分析過程中, 無法權衡中英文文獻的評價效果,且高質量的文獻非常少, 低質量的文獻很多。而且納入研究的方法也具有差異性：未使用分配的隱藏效果,隨機方法使用不充分, 未采取盲提取法及測量的結局指標方法不一致等。以上差異及不足可能會導致研究結果出現嚴重偏倚現象。因此, 本研究后期仍然需要加大統計樣本量, 制定統一的分析方法, 多納入高質量的文獻, 排除多數低質量的文獻, 并且對臨床樣本開展長期隨訪。在統計分析過程中, 需要時刻關注中藥治療骨質疏松性骨折的不良反應情況、安全性和患者丟失脫落情況, 確保臨床試驗的質量。為有效性的系統評價提供質量高、可信度強、數據有效的資料。本研究僅對中藥治療骨質疏松性骨折的有效性進行統計分析, 尚未對有效的具體指標進行深入分析。如各項生化指標、骨密度改善程度、患者疼痛度等。

綜上所述, 本系統評價的文獻數據中, 多數研究采用的評價是單用中藥治療或中藥聯合西藥治療骨質疏松性骨折, 或使用中藥聯合手術治療, 結果表明, 與單用西藥或手術治療相比, 結合中藥治療骨質疏松性骨折的臨床有效性更顯著。但由于本研究納入的文獻數量比較少, 文獻分析的方法、測量效果及結果存在偏倚性等不利因素, 因此, 本研究中的系統評價未能得出中藥治療骨質疏松性固執的顯著有效性的結論, 仍然需要后期進一步擴充文獻數量和質量, 統一研究方法, 提高臨床研究數據的準確性, 以達到證實中藥在骨質疏松性骨折治療中的有效性評價的目的。