高頻振蕩通氣聯合容量保證通氣在超早產兒呼吸窘迫綜合征的應用價值

婁五斌，李芳，張衛星，沈潔

1.453000 河南省新鄉市中心醫院（新鄉醫學院第四臨床學院）新生兒重癥監護病房

2.453000 河南省新鄉市中心醫院（新鄉醫學院第四臨床學院）小兒康復科

隨著早產兒存活率的持續提高，胎齡22～23 周的早產兒成功救治的概率也有上升，當前小胎齡早產兒面臨的主要問題仍然是新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS），RDS 又稱為新生兒肺透明膜病，病因是新生兒缺乏肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant，PS），伴隨肺發育不成熟而導致的肺泡萎陷，胸部X 線表現為肺透過度減低、肺容積減少，嚴重時可出現白肺，甚至出現多臟器功能衰竭導致死亡［1］。在過去的20 年里，超早產兒的存活得益于PS、產前糖皮質激素和醫學護理的中心化，盡管出生后有多種非侵入性呼吸支持可供選擇，但機械通氣仍然是重癥和超早產兒RDS 管理的重要工具。瑞典的研究顯示85%的胎齡＜27 周的早產兒接受了有創機械通氣［2］，美國的新生兒研究網絡報道83%～90%的胎齡≤28 周的超早產兒需要階段性的機械通氣［3］。若存在有創機械通氣使用不當行為可能造成呼吸機相關性肺損傷如容量傷、壓力傷等［4］，可能與遠期支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早產兒腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）的發生有關，因此選擇合適的呼吸支持策略成為RDS的研究熱點。

2022 年歐洲RDS 防治的共識指南提出需要機械通氣的RDS 患兒應首選肺保護模式，如容量目標通氣（volume target ventilation，VTV）模式或高頻振蕩通氣（high frequency oscillatory ventilation，HFOV）模式［5］。HFOV 作為一種挽救性治療主要用于嚴重呼吸衰竭的新生兒［6］，使用時間已達30 年，臨床治療安全有效。HFOV 的潛在優勢是潮氣量小，對于合并有二氧化碳潴留的情況尤其適用［7］，與其主動呼氣原理相關。高頻潮氣量（high frequency tidal volume，VThf）直接影響二氧化碳清除能力，VThf 的影響因素有氣管插管導管的內徑，即內徑越大則潮氣量越大，同時也與肺的順應性密切相關。呼吸機技術的進步使得監測HFOV期間VThf 成為現實，即高頻振蕩通氣聯合容量保證通氣（high frequency oscillatory ventilation combined with volume guarantee，HFOV+VG），其聯合了HFOV 和容量保證（volume guarantee，VG）的優點，可減少VThf的波動，降低高碳酸血癥和低碳酸血癥的發生率［8］，有望減輕肺損傷，進而會降低早產兒病死率和支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）發生率［9］。雖然HFOV+VG 模式對于小胎齡的早產兒在理論上來講具有較大優勢，但目前國內外仍缺乏相關的臨床及動物實驗數據，尤其國內相關的RDS 應用研究，因此本研究采用臨床隨機對照試驗分組比較HFOV+VG 與壓力限制通氣的典型代表同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）在RDS 超早產兒的應用效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020 年3 月—2023 年3 月新鄉市中心醫院（新鄉醫學院第四臨床學院）新生兒重癥監護病房收治的72 例合并RDS 的超早產兒作為臨床研究對象。本研究已獲得新鄉市中心醫院（新鄉醫學院第四臨床學院）醫學倫理委員會批準［項目編號：2020-193-01（k）］及家長書面知情同意。納入標準：（1）患兒均符合第4版《實用新生兒學》［10］RDS 診斷標準，且同時具備以下兩項條件：①胎齡＜28 周和出生體質量＜1 000 g；②出生后12 h 內進行氣管插管機械通氣治療。排除標準：（1）先天性基因或染色體缺陷；（2）出生時合并產傷、重度窒息史；（3）新生兒早發型敗血癥；（4）中途放棄治療；（5）先天性心臟病；（6）拔管失敗需再次插管上機。將72 例RDS 超早產兒依據隨機數字表法分為HFOV+VG 組和SIMV 組，兩組均為36 例。HFOV+VG組因中途放棄治療1例，故該組最終納入分析的為35例，SIMV 組因先天畸形1 例，早發敗血癥1 例，故該組最終符合納入分析的為34 例。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集：收集孕婦產前情況，包括產前糖皮質激素應用、分娩方式、妊娠期高血壓；RDS 早產兒一般臨床資料包括胎齡、出生體質量、性別、新生兒危重評分、1 min 和5 min Apgar 評分、RDS 分級、入院新生兒插管前氧合指數（OI）。

1.2.2 常規治療：兩組患兒依據病情按照新生兒診療常規給予相應的護理和治療，均在出生后3 h 內氣管內滴入固爾蘇（豬肺磷脂注射液，意大利凱西制藥公司），劑量為200 mg/kg。

1.2.3 機械通氣策略：HFOV+VG 組采用德爾格babylog VN500 型呼吸機（德國Dr?ger 公司）進行治療，SIMV組采用德國SLEbaby5000 型呼吸機，兩組患兒均在入組后立即給予經口氣管插管呼吸機治療。

（1）HFOV+VG 組設置參數如下。高頻平均氣道壓（mean airway pressure of high frequency，MAPhf） 初始參數為8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）（調節范圍為8～20 cmH2O）；頻率初調值一般為9～12 Hz（調節范圍為9～15 Hz），吸氣時間與呼氣時間比為1 ∶1；潮氣量方面：VThf 的初調值一般為1.5～2.0 mL/kg，且胸壁震動肉眼可見，最大不超過2.5 mL/kg，每次按0.1～0.2 mL/kg 上調或下調；將振幅限制設置在達到目標VThf時的平均△P 上浮15%～20%；吸入氧氣分數（fraction of inspired oxygen，FiO2）維持目標經皮血氧飽和度（percutaneous oxygen saturation，SpO2）在90%～94%（調節范圍為21%～100%）。

（2）SIMV 組設置參數范圍如下。吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）20～28 cmH2O，呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）3～8 cmH2O，呼吸頻率為25～60 次/min，吸氣時間0.3～0.5 s，流量6～8 L/min，FiO2為21%～100%， 維持目標SpO2在90%～94%。兩組患兒均根據動脈血氣調整參數，以最低參數維持目標血氣（pH=7.25～7.40，PO2=50～70 mmHg，PCO2=40～50 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2.4 氣管插管拔除指征：HFOV+VG 組當FiO2逐步下調至＜30%、MAP 下降至8 cmH2O 時，SIMV 組當PIP=15 cmH2O、PEEP=3 cmH2O、FiO2=30%、呼吸頻率=25 次/min 時，達此條件兩組患兒均持續8 h 以上無呼吸費力表現，動脈血氣在可接受范圍，則拔管改經鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），序貫至加溫加濕高流量通氣，隨后使用空氧混合儀，最后停氧。

1.2.5 觀察指標：（1）試驗開始后48 h 對患兒行動脈血氣分析，記錄血氣分析中低碳酸血癥的發生率［11］（國內學者的實驗結果顯示NRDS 患兒在PS 補充后48 h可出現PaCO2下降），低碳酸血癥的標準為PaCO2＜35 mmHg；記錄兩組間有創通氣時間、總呼吸支持時間；（2）觀察兩組間并發癥及病死率的發生率，并發癥包括低碳酸血癥、PVL、早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity，ROP）、晚發敗血癥（late-onset sepsis，LOS）、氣胸、呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、BPD、新生兒壞死性小腸結腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC） 及3～4 級腦室周圍- 腦室內出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，IVH）發生率。

1.3 統計學分析

應用SPSS 22.0 軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布的以（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HFOV+VG 組和SIMV 組臨床資料比較

RDS 超早產兒共69 例完成本研究。兩組RDS 超早產兒的胎齡、出生體質量、性別、1 min 和5 min Apgar評分、RDS 分級、新生兒危重評分及插管前OI 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組孕婦的產前糖皮質激素使用、分娩方式、妊娠期高血壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 HFOV+VG 組和SIMV 組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the HFOV+VG and SIMV groups

2.2 HFOV+VG 組和SIMV 組有創機械通氣時間、總呼吸支持時間比較

與SIMV 組相比，HFOV+VG 組能降低有創機械通氣時間、總呼吸支持時間，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 HFOV+VG 組和SIMV 組有創機械通氣時間、總呼吸支持時間比較［M（P25，P75），d］Table 2 Comparison of invasive mechanical ventilation time and total respiratory support time between the HFOV+VG and SIMV groups

2.3 兩組間并發癥及病死率比較

與SIMV 組相比，HFOV+VG 組能減少低碳酸血癥及PVL 發生率，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組ROP、LOS、VAP、 氣胸、BPD、NEC、3～4 級IVH 發生率及病死率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組間并發癥及病死率比較［例（%）］Table 3 Comparison of complications and mortality between the two groups

3 討論

超早產兒存活率的持續提高，得益于RDS 的早期規范化管理。其常用的治療手段是早期PS 補充以及有創機械通氣。如何選擇RDS 患兒早期的呼吸支持模式目前國內外仍無明確統一的意見，在全世界的新生兒重癥監護室中VTV 和壓力控制通氣（pressure-controlled ventilation，PCV）2 種通氣模式均廣泛使用［12］。然而重要的是，治療RDS 嬰兒的醫師必須了解機械通氣的原理，以最大限度地減少醫源性肺損傷的風險。機械通氣的目的是通過最佳肺容積（開放肺概念）通氣，避免肺過度膨脹和肺不張，提供“可接受的”血氣。肺過度擴張會增加漏氣和肺間質肺氣腫的風險，而在次低壓下通氣可能會導致肺不張和反復肺部壓力，這反過來會導致炎癥和肺損傷。PCV 一直是新生兒通氣治療的標準，傳統的PCV 模式使用固定的吸氣峰值，而隨著嬰兒呼吸以及肺部順應性和阻力的變化，送達的潮氣量可能過大或過小，這可能導致肺的過度擴張（肺容量傷）或低潮氣量，從而使嬰兒出現呼吸困難，并可能導致酸中毒。DREYFUSS 等［13］證明大潮氣量通氣的動物會發生嚴重急性肺損傷，因此控制潮氣量成為保護性的肺部通氣策略。VTV 通氣又稱VG 通氣，是近年來新生兒呼吸支持領域的研究熱點。VG 通氣可以減少不必要的大潮氣量而減輕容量傷，為溫和機械通氣應該提供最佳的狀況，特別是針對這些超早產兒。小于28 周的早產兒在生后第1 天多數合并RDS 并且需要PS 干預治療，所以需要一種通氣模式可以應對肺順應性的迅速變化以達到穩定潮氣量及氣體交換的目的。超早產兒的研究顯示肺部的機械力學改變隨著時間的推移而產生變化，通常需要增加PEEP 和潮氣量來完成最佳的通氣［14］，尤其是患兒生后第1 天，但是對于HFOV 模式因其二氧化碳清除能力較強，所以會出現補充PS 后肺部順應性變好，二氧化碳分壓迅速下降的情況，此時如未聯合容量保證模式，則會出現過度通氣，而聯合容量保證該模式下呼吸機可減少容量傷和壓力傷，降低低碳酸血癥的發生率。由于呼吸機導致的肺損傷大多與潮氣量過大有關，故主張HFOV 作為早產兒機械通氣時，可提供一種選擇方案。HFOV 使用了小于解剖無效腔量的小潮氣量和遠超生理狀態的高頻呼吸，在HFOV 治療期間，由于肺機械力學的改變及人機相互作用，同樣的壓力幅度和頻率可能導致不同的胸腔振動和潮氣量，而全新的呼吸機模式HFOV+VG 被認為能穩定高頻潮氣量和動脈血二氧化碳分壓，從而減少低氧打擊，將對早產兒肺損傷的危害降至最小。

目前國外該模式已經有相關的臨床研究，但國內用于治療超早產兒RDS 的研究尚未見報道。國外學者MUKERJI 等［15］在動物模型開展HFOV+VG 通氣，結果顯示了其具有可行性，且能獲得相關益處，該實驗目的是為了明確高頻通氣時頻率對二氧化碳分壓及肺損傷的影響是否獨立于潮氣量對其影響，在解剖學的代表肺模型連接至一個能提供高頻通氣能力的呼吸機上，該呼吸機同時具備恒定容量，即提供VG 模式，把二氧化碳直接注入肺內，在呼氣末以二氧化碳探測器用來確定二氧化碳是否消除，以二氧化碳消除壓力和振幅傳輸進行評估，使用頻率范圍從5～15 Hz。壓力-容積指數被稱為肺損傷的代名詞，即產生于作用于肺部的容積和壓力的乘積。實驗結果顯示當潮氣量固定時，增加呼吸機的頻率直接與改善二氧化分壓相關，表現為二氧化碳在肺部的百分比在5 Hz、10 Hz、15 Hz 時相應減少，且差異有統計學意義。固定潮氣量，頻率在5 Hz、10 Hz、15 Hz 傳輸至肺部的平均氣道壓和壓力-容積指數均下降，差異有統計學意義。最終的結果認為：HFOV+VG模式下在固定潮氣量時頻率與二氧化碳清除能力有直接的關系，使用較低的潮氣量和較高的頻率一方面可以提高通氣效率，另一方面也可把機械通氣導致的肺損傷程度降至最低。此外，也有學者進行了相關的臨床試驗，其為前瞻性的非隨機試驗［16］，其研究目的是為了證明在HFOV+VG 上使用最低潮氣量能預防肺損傷的可行性。研究設計在使用標準HFOV 策略進行充分和穩定的通氣后，使用VG 固定潮氣量并降低，同時將頻率增加到盡可能高的水平，以保持恒定的二氧化碳排出量，比較在每種情況下獲得的前后PaCO2、△P 和潮氣量，結果顯示，疊加VG 模式有可能通過增加頻率，同時減少所有患者的潮氣量，保持類似的二氧化碳清除，在達到最高頻率后，有降低平均PaCO2的趨勢，該實驗結論認為在HFOV 期間，可以使用較低的潮氣量，結合VG 和較高的頻率，可實現最佳的氣體交換。同時該研究也初步顯示，HFOV+VG 模式能更加穩定血氧飽和度和減少二氧化碳分壓的波動，從而減少低氧血癥，降低低碳酸血癥發生率。本研究結果顯示，有創機械通氣時間和總呼吸支持時間與SIMV 組相比，HFOV+VG 組能減少有創通氣時間、總呼吸支持時間，差異均有統計學意義（P＜0.05），機械通氣時間及總呼吸支持時間減少一方面可減少肺損傷，另一方面亦可降低患兒家屬的經濟負擔，具有相應的經濟及社會效益。本研究在實驗組呼吸機參數設置上多以較高的頻率和極低的VThf 為主，也進一步驗證了國外學者動物及臨床試驗結果，以達到最佳的氣體交換，雖然未進行固定潮氣量，逐步改變頻率來驗證二氧化碳的清除能力，但試驗結果顯示HFOV+VG 組可維持良好的PaCO2，減輕經皮血氧飽和度波動，以此達到改善低氧血癥以及降低低碳酸血癥的目的，同時HFOV+VG 模式可能在改善肺組織缺氧的同時，使炎癥因子趨于下降，自由基的表達與釋放亦進一步減少。LISTA 等［17］的研究結果顯示VTV 導致RDS早產兒氣管抽吸液中炎癥介質白介素6 和白介素8 的水平降低，從而減輕急性肺損傷，總體目標使患兒早日拔管脫機，減少氧暴露時間，減輕呼吸機相關并發癥，其相關機制值得臨床進一步探索。

本研究還發現，與SIMV 組相比，HFOV+VG 組能降低碳酸血癥及PVL 的發生率。關于穩定潮氣量，減少碳酸血癥，國外也有類似的研究結果。ISCAN 等［18］的研究是一項開展對RDS 的隨機對照試驗研究，其研究結果顯示HFOV+VG 能提供更穩定的VThf，能更好地維持PaCO2在目標范圍，高碳酸血癥和低碳酸血癥的發生率較低。一項觀察性的研究也發現，超低出生體質量兒在使用HFOV+VG 模式時每分通氣量（即每分鐘吸入的氣體量）較單純使用HFOV 組時其波動可顯著減少（P＜0.01）［19］。TANA 等［20］在評估HFOV+VG 對伴有呼吸窘迫的需要機械通氣極低胎齡新生兒肺復張和表面活性劑給藥后立即呼吸和其他生理參數的影響中，嬰兒均在產房插管，接受選擇性HFOV 治療，并在肺復張操作后接受表面活性劑治療，11 名嬰兒接受HFOV+VG治療，并與僅接受HFOV 的11 名嬰兒組成的對照組進行比較；兩組均使用Dr?ger Babylog VN500 呼吸機（Dr?ger，德國）進行機械通氣，結論認為在應用肺表面活性劑后，HFOV+VG 將二氧化碳分壓水平維持在目標范圍內，并比單獨使用HFOV 更能減少VThf 的變化。GONZáLEZ-PACHECO 等［16］的研究顯示，超低出生體質量兒合適的VThf 為1.46 mL/kg，而ZIMOVáHERKNEROVá［21］的研究結論認為，在非均質性的新生兒肺疾病如RDS 進行機械通氣時（選擇HFOV 模式），任何時間維持正常二氧化碳分壓水平的VThf 的中位數為1.67 mL/kg，本研究設定VThf 的初調值為1.5～2.0 mL/kg，且胸壁震動肉眼可見，最大不超過2.5 mL/kg，每次按0.1～0.2 mL/kg 上調或下調，以避免潮氣量過于波動。過大的潮氣量會導致動脈血低二氧化碳分壓，進一步導致低碳酸血癥和腦血流的減少，因為二氧化碳是血管張力的調節器，低碳酸血癥可導致大腦末端小動脈痙攣，增加腦白質的缺氧狀態，因此認為低碳酸血癥和PVL 密切相關。與PCV 相比，VG 通氣可以更好地降低低碳酸血癥的發生［22］。這些研究結果也很好地解釋了HFOV+VG 組有更低的PVL 發生率，可能更有利于改善超早產兒神經系統發育的臨床結局，降低致殘率。

HFOV 和HFOV+VG 可以作為早期搶救性通氣治療來保護發育中的肺器官。然而，探索這種通氣策略對新生兒呼吸系統發病率影響的研究非常有限。國外學者進行了長達8 年的追蹤研究［23］，其將HFOV+VG 作為早期搶救治療的通氣策略，并在該模式下使用較低的Vthf和較高的頻率（15～20 Hz），結果顯示兩組患兒在矯正胎齡36 周和矯正胎齡2 歲時的存活率無顯著差異，但是采用保護性通氣策略的患兒在沒有2～3 級BPD 的情況下有更高的存活率（OR=2.93，95%CI=1.41～6.05），最終結論認為在治療極早產兒相關的嚴重呼吸衰竭時，使用肺保護性通氣策略（HFOV+VG）是一種有效的質量改善干預措施，在患兒矯正胎齡36 周時有更好的肺疾病預后，并在2 歲時可以進一步改善呼吸疾病預后。此項研究時間跨度較大，從嬰兒出生后的RDS、BDP再到2 歲時針對呼吸系統進行研究，目前是國內外首次報道，且研究結局顯示了HFOV+VG 早期使用的肺保護可影響至幼兒期，未來應有更多的團隊參與研究。

本研究結果還顯示兩組患兒在ROP、LOS、VAP、氣胸、BPD、NEC、3～4 級IVH 發生率及病死率方面，差異均無統計學意義（P＞0.05），也進一步提示HFOV+VG 模式的安全性，不增加并發癥及病死率的風險。CHEN 等［24］學者的研究顯示，HFOV+VG 在治療低氧性呼吸衰竭早產兒時，其病死率、BPD 以及高碳酸血癥的發生率均降低，而在本研究中降低病死率及BPD 發生率并未得到證實，理論上在RDS 早期穩定潮氣量，避免低碳酸血癥可能會降低容量傷，與遠期降低BPD 的發生有一定的關系，但BPD 的原因涉及早產、肺發育不成熟、低氧打擊、炎性反應、遺傳和營養等多方面的因素，仍然是超早產的主要挑戰之一，可能得解釋的原因有：（1）本研究是比較HFOV+VG 與SIMV 兩種模式的研究；（2）本研究有更多的小胎齡的早產兒，出生體質量均在1 000 g 以下；（3）SIMV 組所有通氣早產兒使用德國呼吸機（SLEbaby5000），而HFOV+VG 組所有通氣早產兒使用Babylog VN 500 型呼吸機，這一方法缺乏一致性，可以在未來的研究中加以改進；（4）本研究納入樣本量較小，未來還需要多中心的研究。

本研究亦存在局限性：（1）HFOV+VG 目前國內外開展的臨床研究試驗尚少，對于其呼吸機參數的設置，尤其是最佳頻率和VThf 并無統一定論，未來需要有更多的臨床研究結果以規范指導呼吸機參數的調節；（2）新生兒多使用無氣囊的氣管插管導管，因此可能增加漏氣量，如超過呼吸機的自身代償補償量，可能對研究結果造成影響；（3）本研究為單中心，小樣本研究，隨訪時間較短。

4 小結

綜上所述，本研究比較了HFOV+VG 與SIMV 通氣兩種模式在超早產兒RDS 中的應用，發現HFOV+VG通氣能減少有創機械通氣時間及總呼吸支持時間，降低低碳酸血癥及PVL發生率，且不增加不良反應的發生率，故在超早產兒RDS 的機械通氣治療中，HFOV+VG 通氣可能是一種相對安全且有效的模式，是一種潛在的預防肺損傷及腦損傷的通氣策略，但本研究納入樣本量小，且為單中心，未來尚需更多大樣本、多中心的臨床試驗來進一步探索。

作者貢獻：婁五斌提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文，文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理；婁五斌、李芳、張衛星進行數據的收集與整理，統計學處理，表格的繪制與展示；婁五斌、沈潔進行論文的修訂。

本文無利益沖突。