特發性炎性肌病患者臨床特點及發生肺間質病變的危險因素研究

李興珺，李雙蓉，王楠，王湘宇，崔若玫，徐健，郭雨龍，劉爽*

1.650032 云南省昆明市，昆明醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科

2.625000 四川省雅安市，雅安職業技術學院

3.643000 四川省自貢市第四人民醫院

4.650000 云南省昆明市，云南省阜外心血管病醫院

特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一組以肌肉炎癥和肌無力為主要特征的結締組織疾病，可伴有全身多系統、多臟器受累，肺部可表現為肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）、胸膜炎、胸腔積液等，肺部受累是影響其預后的重要因素［1］。目前常用于臨床的IIM 診斷標準為1975 年Bohan/Peter標準和2017 年EULAR/ACR 分類標準［2］。近年來發現肌炎特異性抗體（myositis specific antibodies，MSAs）有助于IIM 的診斷、治療及預后評估。基于臨床表現和MSAs，有研究者提出可將IIM 分為4 個臨床亞型，即皮肌炎（dermatomyositis，DM）、包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）、免疫介導的壞死性肌炎（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM） 和抗合成酶綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）［3］。目前較為公認的分類還包括多肌炎（polymyositis，PM）、臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM） 和重疊綜合征（overlap syndrome）。通常IIM 患者體內極少同時出現多種不同類型的MSAs，即不同MSAs 存在互斥性［4］。MSAs不同的IIM 患者其臨床表現、受累臟器及預后各不相同，其中抗黑色素瘤分化相關基因-5（melanoma differentiation-related gene 5，MDA5）抗體陽性患者總體預后差，死亡率較高［5］。本研究對150 例IIM 患者基于MSAs 進行分型，分為抗MDA5 抗體陽性DM 亞型、抗MDA5 抗體陰性DM 亞型、IMNM 亞型及ASS 亞型，比較IIM 及不同臨床亞型患者的臨床特征，進一步分析其發生ILD 的危險因素，以增加臨床醫生對IIM 的認識，早期評估病情，早期治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集整理2018 年4 月—2021 年2 月于昆明醫科大學第一附屬醫院風濕免疫科住院并診斷為IIM 患者的臨床資料。所有患者符合2017 年EULAR/ACR 分類標準［2］，收集患者的臨床信息，包括一般資料、臨床特征及實驗室檢查。

1.2 MSAs 的測定

納入的患者均完成血清MSAs 的測定，包括：抗SRP抗體、抗HMGCR抗體、抗Mi-2抗體、抗MDA5抗體、抗NXP2 抗體、抗TIF-1γ 抗體、抗SAE 抗體、抗Ku抗體、抗NOR-90 抗體、抗Jo-1 抗體、抗PL-7 抗體、抗PL-12 抗體、抗EJ 抗體、抗OJ 抗體、抗KS 抗體、抗ZO 抗體、抗HA 抗體。血清MSAs 測定均經患者同意后送第三方檢驗公司（江蘇先聲醫學診斷有限公司）采用免疫印跡法（BLOT）半定量測定。其中DM 相關的抗體包括：抗Mi-2 抗體、抗MDA5 抗體、抗NXP2抗體、抗TIF-1γ 抗體、抗SAE 抗體；IMNM 相關的抗體包括：抗SRP 抗體、抗HMGCR 抗體；ASS 相關的抗體，即抗合成酶抗體包括：抗Jo-1 抗體、抗PL-7 抗體、抗PL-12 抗體、抗EJ 抗體、抗OJ 抗體、抗KS 抗體、抗ZO 抗體、抗HA 抗體。

1.3 方法

采用回顧性分析的方法，對確診為IIM 患者的基本情況、臨床特征、實驗室檢查結果等資料進行描述，并比較IIM 患者及其不同亞型間的結果差異及并發ILD 的危險因素。

1.4 統計學方法

所有統計學分析采用SPSS 23.0 完成。連續性變量符合正態分布的采用（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。ILD 危險因素的分析先采用單因素分析，將組間比較存在顯著差異的因素和根據臨床經驗判斷與因變量可能相關的因素再納入多因素Logistic 回歸分析模型進行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

納入150 例IIM 患者，分析其年齡、性別、發病年齡及病程情況。根據MSAs 分為4 個臨床亞型，其中抗MDA5 抗體陽性DM 患者30 例（20.0%），抗MDA5 陰性DM 患者58 例（38.7%），IMNM 患者14 例（9.3%），ASS 患者48 例（32.0%）。不同亞型患者在年齡、性別、發病年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 不同亞型患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data among patients with different subtypes

2.2 臨床特征和實驗室檢查

2.2.1 不同亞型患者的臨床表現比較：不同亞型患者的肌無力、肌痛、ILD、向陽疹、披肩征、Gottron 疹/征、關節痛、甲周紅斑及吞咽困難的發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 不同亞型患者的臨床表現比較［例（%）］Table 2 Comparison of clinical manifestations among patients with different subtypes

2.2.2 不同亞型患者的實驗室指標比較：不同亞型患者的白細胞計數（WBC）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血肌酐（Cr）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）水平，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3），患者的上述指標不同亞型間兩兩比較的結果見圖1。

圖1 IIM 患者不同臨床亞型間實驗室檢查結果比較Figure 1 Comparison of laboratory examination results among IIM patients with different clinical subtypes

表3 不同亞型患者的白細胞及血生化指標比較［M（P25，P75）］Table 3 Comparison of WBC and biochemical indexes among patients with different subtypes

2.2.3 不同亞型患者免疫相關蛋白及淋巴細胞比較 不同亞型患者的C4、鐵蛋白、T 淋巴細胞、CD8+T 淋巴細胞及自然殺傷細胞（NK 細胞）比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。患者的鐵蛋白、CD8+T 淋巴細胞水平不同亞型間兩兩比較的結果見圖1。

表4 不同亞型患者的免疫相關蛋白及淋巴細胞比較［M（P25，P75）］Table 4 Comparison of immune-related proteins and lymphocytes among patients with different subtypes

2.3 IIM 發生ILD 的危險因素分析

2.3.1 單因素分析：不同臨床亞型的IIM 患者，ILD 發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。存在肺部感染、肌痛、肌無力及關節痛的IIM 患者，其ILD 發生率更高，差異有統計學意義（P＜0.05）；病程、ALT、AST、LDH、IgG、CRP、CK 及Cr 水平不同的IIM 患者，ILD發生率不同，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表5 IIM 發生ILD 的危險因素單因素分析［例（%）］Table 5 Univariate analysis of risk factors for ILD in IIM

2.3.2 多因素Logistic 回歸分析：以是否發生ILD 為因變量，將單因素分析中有統計學意義的臨床亞型、肺部感染、肌痛、肌無力、關節痛、病程、CK、ALT、AST、Cr、LDH、IgG、CRP 及既往研究臨床有意義的變量鐵蛋白、技工手、白蛋白為自變量（賦值見表6）進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，抗MDA5抗體陽性、抗合成酶抗體陽性、肺部感染、鐵蛋白＞403.2μg/L、IgG＞14.15 g/L 及LDH＞359.5 U/L 均為IIM發生ILD 的危險因素（P＜0.05，見表7）。

表6 IIM 肺間質病變的危險因素的多因素Logistic 回歸分析賦值表Table 6 Multivariate Logistic regression analysis assignment table of risk factors for IIM pulmonary interstitial disease

3 討論

IIM 是一種異質性疾病，既往大部分患者因肌痛及肌無力被發現及診斷，肌肉活檢是其診斷的“金標準”，但目前隨著MSAs 的發現，許多以皮疹、關節痛、皮膚潰瘍甚至ILD 起病的患者被早期診斷［6-7］。目前發現約70%的患者血清中可查見MSAs，不同的MSAs 互斥，且與獨特的臨床表現相關［5，8］。抗Mi-2 抗體與近端肌無力和嚴重的皮膚表現有關，抗NXP-2 抗體陽性患者更易發生皮下鈣化，而抗MDA5 抗體陽性的患者更易出現雙手的皮膚潰瘍及急性進展的ILD。在IIM 中，ILD 的患病率差異很大（20%～80%）。IKEDA 等［9］對62 例IIM 患者進行回顧性研究，發現約50%的DM 患者及大部分臨床無肌病性皮肌炎患者被診斷為ILD。RICHARDS 等［10］對90 例抗Jo-1 抗體陽性的DM 患者進行研究，發現約86%的患者存在ILD。ASS 中ILD 的患病率為67%～100%，與抗合成酶抗體的不同亞型有關［11］，患者同時伴有皮疹、關節痛、技工手及雷諾現象等癥狀。IMNM 主要以異常高的肌酶和肌無力為主要臨床表現，約有2/3 的患者可在血清中檢出抗SRP 抗體和HMGCR 抗體，既往研究表明ILD 在IMNM 中并不常見［12］。

本研究發現抗MDA5 抗體陽性DM 患者在IIM 患者中的比例為20.0%，ASS 患者比例為32.0%，IMNM 患者比例為9.3%，與既往研究基本相符［5］。本研究發現抗MDA5 抗體陽性DM 患者與抗MDA5 抗體陰性DM 患者相比，ILD、皮疹及關節痛發生率高，同時具有WBC及C4 偏低，肌酶升高不明顯等特征。LI 等［13］對679例IIM 患者的回顧性研究發現抗MDA5 抗體陽性DM 患者ILD 發生率為97.8%，非抗MDA5 抗體陽性DM 患者ILD 發生率為72.1%。TONG 等［14］對67 例抗MDA5 抗體陽性DM 患者分析也發現存在LDH、IgA 及IgM 偏高的情況，并且存在關節炎發生率低和鐵蛋白升高的臨床特征。但本研究關節痛發生率及鐵蛋白值與其研究結論相悖，但FIORENTINO 等［15］對10 例抗MDA5 抗體陽性DM 患者研究發現關節痛發生率增高，本研究結果與之相似，但因其樣本量少，需進一步擴大樣本量證實。而本研究抗MDA5 抗體陽性DM 患者較抗MDA5 陰性DM 患者鐵蛋白低可能與抗MDA5 陽性DM 患者例數少及部分鐵蛋白數據缺失相關，需進一步擴大樣本量。而WBC 較其他組偏低則可能與抗MDA5 抗體陽性DM 患者免疫抑制及病毒感染相關，目前暫無相關文獻報道。

本研究發現抗MDA5 抗體陽性DM 患者NK 細胞較ASS 患者低，不排除與疾病本身可能出現淋巴細胞減少及免疫抑制劑的使用相關，尚需進一步大樣本臨床研究證實及進行治療方案的比較。本研究中IMNM 患者吞咽困難發生率高，同時ALT、AST、CK 較其他組明顯升高，ILD 發生率低，符合該疾病的臨床特點，但由于本中心IMNM 患者樣本量少及缺乏肌肉活檢證據，需進一步在本中心增加疾病檢出率。

本研究發現IIM 發生ILD 的危險因素有抗MDA5 抗體陽性、抗合成酶抗體陽性、肺部感染、鐵蛋白＞403.2 μg/L、IgG＞14.15 g/L 及LDH＞359.5 U/L， 抗MDA5 抗體、抗合成酶抗體陽性及鐵蛋白升高是ILD 的危險因素，與目前多項研究結果一致［16-18］，同時鐵蛋白作為危險因素已應用于臨床。目前國內尚無文獻報道IgG 和LDH 是IIM 肺間質改變的危險因素，而ZUO 等［19］在針對333 例抗MDA5 陽性皮肌炎和ASS 快速進展間質性肺疾病的危險因素的研究中發現LDH是其危險因素，同時血清鐵蛋白＞2 200 ng/mL 可預測MDA5 陽性DM 合并快速進展間質性肺疾病患者在半年內死亡，本研究中LDH 是ILD 危險因素的結果與之符合，同時再次驗證本研究中鐵蛋白是IIM 患者肺間質病變的危險因素，由于同期內本中心尚有部分MSAs 陰性及IIM 診斷依據不足的患者（16 例），未納入本研究，這些患者可能需要進一步進行肌肉活檢、基因檢測等方法明確診斷，如何提高這部分患者的確診率，也是本中心的診治難點。

本研究發現IIM 的臨床特征為抗MDA5 抗體陽性的DM 患者ILD、皮疹及關節痛發生率高，WBC 及C4 偏低，各臨床亞型患者的臨床表現和實驗室檢查指標均有統計學差異，并發現抗MDA5 抗體陽性、抗合成酶抗體陽性、肺部感染、鐵蛋白、IgG 及LDH 升高是IIM 發生ILD 的危險因素。本研究樣本量少，同時患者缺少肌肉活檢數據，且本研究并未將ILD 的類型進行進一步劃分，在此研究基礎上，需要進一步擴大樣本量，進一步納入ILD分型進行分析，同時開展基礎研究，以發現更多早期診斷的指標，指導臨床診斷及治療。

作者貢獻：李興珺負責數據統計及論文初步撰寫；李雙蓉、王楠參與數據收集；王湘宇、崔若玫及徐健參與論文后期修改；郭雨龍負責統計分析及指導；劉爽負責整篇文章修改及統計分析，對文章整體負責。

本文無利益沖突。