基于數(shù)據(jù)挖掘的外治燒燙傷中藥復方專利用藥規(guī)律研究

黎祖鳴 ，肖瑤 ，陳雪如 ，張芷童 ，李鎮(zhèn)南 ，黃雨欣 ，盧月 ，劉娜

1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東 深圳 518033；3.廣州中醫(yī)藥大學中藥學院，廣東 廣州 510405；4.廣州中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院，廣東 廣州，510400；5.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510006

燒燙傷是臨床常見的急性意外損害類疾病，因人體皮膚直接或間接與熱源（如高壓電、熱液、蒸汽、火焰、高溫金屬、化學物質等）發(fā)生接觸導致[1]，表現(xiàn)為疼痛、細菌感染等癥狀。西醫(yī)治療燒燙傷以化學藥物為主，如抗菌藥物、銀鹽、人表皮生長因子等，主要作用有消炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、促進創(chuàng)面愈合，療效顯著，但存在不同程度的不良反應[2-3]。燒燙傷屬中醫(yī)學“水火燙傷”“火瘡”“火燒瘡”“湯火瘡”范疇，基本病機為熱力作用肌表，損傷皮膚，導致局部氣血凝滯、經(jīng)絡阻塞；衛(wèi)氣受損首當其沖，營衛(wèi)不從，衛(wèi)失固護，營失鎮(zhèn)守，營陰外滲而為水皰、滲出；水皰、滲出過度耗傷陰津，陰傷陽脫而致脫證，火毒內陷內攻臟腑而致陷證，病久可致脾胃虛和氣血虛[4]。中醫(yī)外治法治療燒燙傷療效顯著，且具有操作簡便、不良反應少等優(yōu)勢[5]。

外治法治療燒燙傷的國家專利復方由臨床經(jīng)驗總結而來，具有較高權威性和實用性，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法探究國家專利復方外治燒燙傷用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療燒燙傷研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索國家知識產權局網(wǎng)站（http://epub.sipo.gov.cn），選擇高級查詢，檢索式：（“燒傷”或“燙傷”或“燒燙傷”或“灼傷”）和（“中藥”或“方劑”或“中成藥”或“中醫(yī)”）。檢索時間范圍為建庫至2023年6月30日。檢索時間為2023年6月30日。

1.2 專利篩選標準

納入標準：①主要功效為治療燒燙傷中藥復方專利；②專利名稱未明確說明治療燒燙傷，但詳情頁中說明本方可治療燒燙傷的專利；③用法為外用。

排除標準：①中西醫(yī)聯(lián)合治療或聯(lián)合其他治療方法的專利；②含有西藥或中藥提取物，或專利內容為單味中藥的專利；③中藥內服型專利；④沒有明確藥物組成的專利；⑤藥物組成相同，不同劑型、作者、時間只選取其中1項。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

剔除化學用品和藥用輔料，如L-胱氨酸、聚乙二醇、卡波姆、蜂蠟、白砂糖、醋、白酒、動植物油脂等；參照2020年版《中華人民共和國藥典》[6]《中華本草》[7]和《中藥學》[8]對中藥名稱進行規(guī)范化處理，對產地、炮制方法不同的藥物進行規(guī)范，如“生龍骨”“煅龍骨”統(tǒng)一為“龍骨”，“黃連”“川連”統(tǒng)一為“黃連”等，以上參考文獻中未記載的中藥保留原數(shù)據(jù)。由2名研究人員分別獨立錄入，錄入完成后由第3名研究人員檢查及校對，以確保數(shù)據(jù)準確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Excel2019建立中藥復方數(shù)據(jù)庫，對藥物頻次、頻率、性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計，并篩選高頻藥物。將數(shù)據(jù)導入SPSS Modeler 18.0軟件，運用Apriori算法對高頻藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，利用Cytoscape3.7.1進行可視化展示；使用SPSS Statistics 25.0軟件對高頻藥物進行聚類分析，以Pearson相關系數(shù)為度量標準、組間聯(lián)接為聚類方法，得出樹狀圖并總結藥物配伍規(guī)律。

2 結果

2.1 藥物納入情況

共納入外治燒燙傷的中藥復方專利1 147項，包含處方1 147首，涉及藥物1 325味。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計

對處方組成藥物的使用頻次進行統(tǒng)計，納入處方平均用藥數(shù)為8味，使用頻次前10位分別為冰片、地榆、大黃、黃柏、黃連、紫草、當歸、沒藥、白芷、乳香，以使用頻次＞50的中藥為高頻中藥，共42味，以清熱藥、活血化瘀藥、收斂止血藥為主，見表1。

表1 1 147首外治燒燙傷中藥專利處方高頻藥物（頻次＞50）

2.3 性味歸經(jīng)

對高頻藥物進行分析，藥性以寒性最多，其次為微寒、溫和平；藥味以苦最多，其次為甘、辛；藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)最多，其次為心經(jīng)、肺經(jīng)。見圖1～圖3。

圖1 1 147首外治燒燙傷中藥專利處方高頻藥物藥性分布（頻次＞50）

圖2 1 147首外治燒燙傷中藥專利處方高頻藥物藥味分布（頻次＞50）

圖3 1 147首外治燒燙傷中藥專利處方高頻藥物歸經(jīng)分布（頻次＞50）

2.4 藥物關聯(lián)分析

對頻次＞4的藥物進行關聯(lián)分析，設置支持度≥10%，置信度≥60%，得到關聯(lián)項集87個。按支持度大小對項集進行排列，藥物二階關聯(lián)項集10個，見表2；藥物三階關聯(lián)項集18個，見表3。

表2 1 147首外治燒燙傷中藥專利處方藥物二階關聯(lián)項集（支持度≥10%，置信度≥60%）

表3 1 147首外治燒燙傷中藥專利處方藥物三階關聯(lián)項集（支持度≥10%，置信度≥60%）

2.5 藥物關聯(lián)網(wǎng)絡

將數(shù)據(jù)導入SPSS Modeler 18.0軟件獲取藥物復雜網(wǎng)絡，設置最大鏈接數(shù)為80，弱鏈接上限為15，強鏈接下限為35，利用Cytoscape3.7.1軟件可視化展示。結果顯示，冰片與與黃柏、冰片與黃連、冰片與紫草、乳香與沒藥、大黃與黃柏、大黃與黃連、地榆與黃柏等關聯(lián)較強，見圖4。

圖4 1 147首外治燒燙傷中藥專利處方藥物關聯(lián)網(wǎng)絡（頻次＞4）

2.6 聚類分析

使用SPSS Statistics 25.0軟件對使用頻次前30位藥物進行聚類分析，見圖5。當Pearson相關系數(shù)在23時，可將藥物分成6類。Ⅰ：乳香、沒藥、血竭、兒茶、三七、紅花；Ⅱ：白及、血余炭；Ⅲ：珍珠、麝香、冰片；Ⅳ：五倍子、苦參；Ⅴ：當歸、白芷、生地黃、紫草、黃柏、黃芩、黃連、地榆、大黃、虎杖、金銀花、梔子、甘草；Ⅵ：石膏、寒水石、白礬。

圖5 1 147首外治燒燙傷中藥專利處方藥物聚類分析（前30位）

3 討論

西醫(yī)按三度四分法將燒燙傷分為3類[9]，分別為Ⅰ度燒燙傷、Ⅱ度燒燙傷（包括淺Ⅱ度和深Ⅱ度）和Ⅲ度燒燙傷。中醫(yī)將燒燙傷分為輕證、重證和危證[10]，根據(jù)證候特征可分為熱毒熾盛期、陰津耗傷期和陰虧瘀滯期，各期證候常疊加出現(xiàn)。燒燙傷始終伴隨正邪交爭，氣血凝滯，經(jīng)絡阻塞，營衛(wèi)失和，臟腑功能失調及滲出、腐、膿、毒、虛等病理變化，且燒燙傷病情進展迅速，重者可致死亡[11]。因此，為增強治療效果，臨床應注重各類藥物的配伍使用。

研究發(fā)現(xiàn)，高頻藥物有冰片、大黃、地榆、白及、沒藥、乳香等。冰片辛香味苦而寒，能凉散郁火，解毒止痛，為治水火燙傷之常用藥。《醫(yī)林纂要》載“冰片主散郁火，能透骨熱……性走而不守，亦能生肌止痛”。研究表明，冰片有較強的抗菌作用，治療燒燙傷可發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎功效[12]。大黃苦寒沉降，集瀉火解毒、涼血消腫、活血逐瘀等功效于一體，為治療熱毒瘡腫之要藥。藥理研究表明，大黃有效成分大黃酚具有神經(jīng)保護、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗菌抗病毒、調節(jié)血脂、免疫調節(jié)、止血等廣泛藥理活性，對燒燙傷引起的疼痛及感染等癥狀顯著效果[13]。地榆苦寒，能瀉火解毒，味酸澀能斂瘡生肌，《景岳全書》有“斂盜汗，療熱痞，除惡肉，止瘡毒疼痛”之說，現(xiàn)代研究表明，地榆所含萜類及皂苷、鞣質及酚酸、黃酮類、木脂素類等化學成分具有抗炎、抗氧化、抗過敏、抗衰老、抗菌抗病毒、抗腫瘤、抗?jié)儭⒚庖哒{節(jié)及影響生物被膜等作用[14]。白及味苦性寒，能消散血熱癰腫；質黏味澀，能收濕去腐，斂瘡生肌，《本草匯言》提到“白及斂氣、滲痰、止血、消癰之藥也”，現(xiàn)代研究表明，白及多糖具有止血、調節(jié)免疫、促進傷口愈合、抗炎、抗瘡瘍等作用[15]，用于外治燒燙傷有良好的效果。乳香與沒藥常相須為用，《本草綱目》提及“乳香活血，沒藥散血，皆能止痛消腫生肌。故二藥每相兼用。散血消腫，定痛生肌”。冰片、大黃、地榆、白及、沒藥、乳香等藥物針對燒燙傷病因病機，共奏瀉火解毒、消腫止痛、活血散瘀之功，可作為核心藥物，為新藥轉化研究提供一定參考。

高頻中藥類別統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，專利處方中主要使用清熱藥清散火毒、涼血解熱，活血化瘀藥祛瘀通經(jīng)、暢達肌表，收斂止血藥收斂止血止痛；另用補虛藥益氣生津養(yǎng)血，可針對創(chuàng)傷后陰津耗傷、陰傷陽脫、氣滯血瘀、氣血虛等癥狀進行治療。高頻中藥藥性以寒性為主，溫、平性次之，藥味則以苦、甘、辛味為主。《和劑局方》載：“湯火傷初起凜漿，熱毒侵展則城赤疼痛，毒氣雍盛則腐化成膿。”專利處方中常用苦寒藥物以清熱解毒之法治療火熱之毒，加用辛溫通散藥活血化瘀、消散熱結，佐以甘潤藥物緩急止痛、益氣活血治療燒燙傷。藥物關聯(lián)分析顯示，“四黃”（黃連、黃芩、黃柏、大黃）是藥物關聯(lián)項的核心。四黃膏由黃連、黃芩、黃柏、大黃4味中藥組成的中藥復方制劑，是廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院院內制劑，已被廣泛應用于痤瘡、痔瘡、丹毒等皮膚外科疾病的治療[16]。四黃膏擬方原則是清熱利濕解毒、活血化瘀、行氣通絡、消腫止痛。方中黃芩、黃連、黃柏、大黃味苦性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、行瘀消腫止痛的功效[17]。

關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥與涼血止血藥的關聯(lián)性較強，如大黃與地榆、虎杖與地榆、紫草與地榆。燒燙傷后，皮膚局部氣血瘀滯，瘀血內阻，導致疼痛、紅腫等癥狀，活血化瘀藥能促進局部血液循環(huán)，消除瘀血，緩解疼痛和紅腫；涼血止血藥可以清除體內火熱之邪，防止感染和炎癥。活血化瘀藥和涼血止血藥入血分，活血化瘀藥可通暢血行，消散瘀血；涼血止血藥既能止血，又能清泄血分之熱。活血化瘀藥配伍涼血止血藥，活血而無辛散之弊；涼血止血藥配伍活血化瘀藥，涼血止血而無留瘀之虞。

聚類分析共產生6組核心藥物，根據(jù)其功效可分為3類：①活血化瘀、收斂止血：包含Ⅰ類的乳香、沒藥、血竭、兒茶、三七、紅花及Ⅱ類的白及、血余炭。②消腫止痛、收濕止癢斂瘡：包括Ⅲ類的珍珠、麝香、冰片以及Ⅳ類的苦參、五倍子。③清熱瀉火、涼血解毒：包含Ⅴ類的白芷、生地黃、紫草、黃柏、黃芩、黃連、地榆、大黃、虎杖、金銀花、當歸、梔子、甘草及Ⅵ類的石膏、寒水石、白礬，其中，甘草既可清熱解毒、緩急止痛以急其標，又能益氣通脈生津以固其本。

流行病學調查研究顯示，我國遭受燒燙傷傷害現(xiàn)狀十分嚴峻[18]，部分城市燒燙傷報告率逐年升高[19]。中醫(yī)學認為，燒燙傷以火毒壅盛、熱郁肌表、耗氣傷津、血瘀為主，臨床常辨證為火熱傷津證、陰傷陽脫證、火毒內陷證、氣血兩傷證等。本研究結果顯示，外治燒燙傷的中藥復方專利高頻藥物性味以苦寒為主，提示中藥外治燒燙傷應多注重清熱解毒、涼血止血、活血化瘀、消腫止痛、益氣生津等藥物的配伍，符合中醫(yī)對燒燙傷病因病機的認識，為燒燙傷外用中藥組方優(yōu)化及其臨床新藥研發(fā)提供參考。但本研究未對中藥復方專利針對的燒燙傷證型及分型分期進行統(tǒng)計匯總，可能存在局限性，后續(xù)研究應補充完善。