益氣活血法治療急性心肌梗死及并發(fā)癥研究進(jìn)展

白棟漢 ，譚雨晴，2，李軍 ，鄭超楠 ，張樂松

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029

心血管疾病作為我國城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因之一，嚴(yán)重影響居民生活質(zhì)量。數(shù)據(jù)顯示，我國每5例死亡中就有2例死于心血管疾病[1]。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠狀動脈持續(xù)缺血、缺氧導(dǎo)致心肌壞死，臨床表現(xiàn)為患者胸骨后突發(fā)持久、強烈疼痛感，發(fā)病急、進(jìn)展快，具有極高的病死率和致殘率。隨著經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）和藥物治療的發(fā)展，AMI后的短期死亡率降低[2]，但由于心肌組織損傷、血液動力學(xué)等發(fā)生改變，AMI后心絞痛[3]、AMI后心室重構(gòu)[4]、PCI術(shù)后再狹窄[5]等并發(fā)癥仍嚴(yán)重影響AMI患者預(yù)后。中醫(yī)藥在防治心血管疾病方面具有悠久的歷史和獨特的優(yōu)勢。氣虛血瘀證是AMI后狀態(tài)的主要證型，益氣活血法被廣泛用于AMI后并發(fā)癥的治療。

1 中醫(yī)認(rèn)識及證候分型

根據(jù)臨床表現(xiàn)，AMI屬中醫(yī)學(xué)“厥心痛”“真心痛”范疇。《素問·臟氣法時論篇》有“心病者，胸中痛，肋支滿，脅下痛，膺背肩腫間痛，兩臂內(nèi)痛”，《靈樞·經(jīng)脈》“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系……是動則病嗌咽干心痛，渴而欲飲，是為臂厥，是主心所生病者”，均記載了AMI（心絞痛）發(fā)作時的臨床表現(xiàn)。“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”（《素問·痹論篇》），“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死”（《靈樞·厥論》），指出AMI發(fā)展至心力衰竭及重癥預(yù)后不良的表現(xiàn)。張仲景指出“陽氣虛弱，胸陽不振，陰寒極盛，阻滯胸陽”，明確了胸痹心痛“陽微陰弦”的基本病機，認(rèn)為此類患者上焦陽氣不足，心陽虛弱，陰寒痰瘀等邪上乘于胸，陰乘陽位，發(fā)為胸痛[6]。通過總結(jié)前人經(jīng)驗并不斷探索，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，AMI為本虛標(biāo)實之證，患者年老體衰，氣、血、陰、陽不足，又兼過食肥甘、煙毒損害、七情內(nèi)傷、寒邪侵襲等因素，導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰濁、寒凝等“標(biāo)實”占據(jù)陽位，又加重“本虛”的發(fā)展，結(jié)局導(dǎo)致血瘀痰濁閉塞心脈，不通則痛，發(fā)為胸痹[7-9]。根據(jù)《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[10]，目前將AMI分為氣虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證、氣滯血瘀證、寒凝心脈證、氣陰兩虛證及正虛陽脫證6種主要辨證分型。

2 益氣活血法

心氣虛是AMI發(fā)病的初始病機，貫穿心功能向不良方向發(fā)展的全過程。中醫(yī)認(rèn)為心屬火臟，乃陽中之陽，血液能在全身脈道中正常運行皆賴于心氣充沛及心陽旺盛。氣虛則推動無力，血行不暢，阻于脈絡(luò)，化為瘀血，猝發(fā)胸痛。瘀血既生，痹阻心脈，復(fù)傷心氣，循環(huán)往復(fù)。氣虛為陽虛之漸，陽虛為氣虛之極，心氣虛衰日久，氣損及陽，令心陽不振，氣血不運，實邪阻脈，最終導(dǎo)致陽微陰盛，嚴(yán)重者發(fā)為脫證。因此，益氣活血法是治療AMI后狀態(tài)的主要治法。益氣可令心氣充沛，通陽外達(dá)，鼓血前行；活血可祛瘀生新，滋養(yǎng)心脈。

3 益氣活血法臨床應(yīng)用

3.1 緩解急性心肌梗死后心絞痛

AMI后心絞痛是臨床中常見的急癥，其主要原因是AMI后部分尚未完全壞死的心肌在冠狀動脈筋攣時出現(xiàn)缺血缺氧，誘發(fā)心絞痛。若不及時治療，容易引發(fā)再梗死，導(dǎo)致心力衰竭、惡性心律失常，甚至心源性休克，具有發(fā)病快及致死率高的特點[11-12]。AMI后心絞痛發(fā)生率與梗死部位、是否早期溶栓，建立側(cè)支循環(huán)相關(guān)[13]。PCI雖能快速解除冠狀動脈狹窄及梗阻狀態(tài)，恢復(fù)動脈血流，但手術(shù)過程中對血管內(nèi)膜造成的機械性損傷及冠狀動脈支架作為一種異體物質(zhì)對血管壁產(chǎn)生的刺激，均可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，誘發(fā)心絞痛。目前，西醫(yī)治療AMI后心絞痛一般使用阿司匹林合并硝酸甘油。

中醫(yī)認(rèn)為，AMI后氣虛無力推動血液運行，留而成瘀，瘀血既成，進(jìn)一步阻礙氣運行，加重血瘀，形成惡性循環(huán)。益氣活血法治療AMI后心絞痛患者具有顯著的臨床療效。綦延波[14]對27例陳舊性AMI伴心絞痛患者在常規(guī)西藥治療上予黃芪、黃精、黃參、赤芍、藏紅花等益氣活血藥物進(jìn)行干預(yù)，治療1個月后患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油停減量均明顯下降，心電圖基本恢復(fù)正常，臨床總有效率96.30%，明顯優(yōu)于對照組。褚福永等[15]對PCI術(shù)后心絞痛患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，加服參元益氣活血膠囊，能有效降低患者PCI術(shù)后心絞痛發(fā)作頻率與程度，減輕術(shù)后胸痛胸悶、氣短乏力、口干等癥狀，提高患者西雅圖心絞痛量表中心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況及治療滿意度評分，提高患者生存質(zhì)量。此外，黃華力[16]還發(fā)現(xiàn)，參芪四物湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療PCI術(shù)后心絞痛患者時，可顯著降低血漿超敏C-反應(yīng)蛋白分泌并降低血漿D-二聚體，改善血脂水平，具有抗凝、抑制炎癥、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊的作用。

3.2 改善經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后再狹窄

PCI雖然在很大程度上降低了急性AMI患者的致殘率及病死率，但冠脈再狹窄的問題仍值得注意。PCI術(shù)后再狹窄是指相對于支架遠(yuǎn)端正常血管，支架內(nèi)或支架后5 mm范圍內(nèi)血管管腔狹窄程度＞50%[17]。PCI術(shù)后再狹窄的分子機制包括：①血管內(nèi)皮損傷后，促使血管平滑肌細(xì)胞（SMC）在同型半胱氨酸等細(xì)胞因子的刺激下，從中膜向內(nèi)膜過度遷移、增殖，并產(chǎn)生和分泌大量膠原和細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚，再狹窄形成[18-21]。②血管內(nèi)膜損傷后暴露出的膠原可導(dǎo)致血小板活化，活化的血小板不斷黏附、聚集，并釋放血小板生成素、血栓素A2、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等，促使血小板血栓形成[22]。此外，纖溶系統(tǒng)的激活也導(dǎo)致血栓形成[23]。③在白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種炎癥因子的刺激下，機體釋放大量C反應(yīng)蛋白（CRP），CRP與脂蛋白結(jié)合后激活補體系統(tǒng)，引起脂代謝異常，最終導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化[24]。雖然PCI術(shù)后抗血小板、抗凝藥物及他汀類藥物可改善血管內(nèi)皮功能，抑制SMC過度增殖、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、防止血栓形成，但糖尿病、高血壓、患者依從性差、雙抗抵抗等仍是PCI術(shù)后再狹窄的重要危險因素[25]。

中醫(yī)藥合并西醫(yī)常規(guī)治療預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄具有明顯療效。趙宗磊等[26]通過納入80例中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證的PCI術(shù)后患者，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，試驗組予六君子湯合丹參飲進(jìn)行干預(yù)，3個月后，試驗組支架內(nèi)再狹窄率（5%）顯著低于對照組（20%）。張存峰等[27]納入58例PCI術(shù)后再狹窄患者，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，試驗組予自擬益氣舒胸活血方進(jìn)干預(yù)。治療4個月后結(jié)果顯示，試驗組血液流變學(xué)指標(biāo)（血漿黏度、低切全血黏度、中切全血黏度、高切全血黏度、血脂水平）相較于對照組顯著下降，血管內(nèi)皮功能（血清一氧化氮、內(nèi)皮素）明顯改善，表明益氣舒胸活血方可有效改善PCI術(shù)后再狹窄患者心臟血液循環(huán)情況，提高血管內(nèi)皮功能。

3.3 預(yù)防急性心肌梗死后心室重構(gòu)

AMI后心室重構(gòu)是指AMI后左心室發(fā)生進(jìn)行性擴張和外形改變，包括心室容積、形狀、結(jié)構(gòu)、室壁厚度和功能改變，是AMI后心臟功能進(jìn)行性變化的主要病理生理機制，也是AMI 后心力衰竭的重要病理基礎(chǔ)[28-29]。防治AMI后心室重構(gòu)是預(yù)防心力衰竭、改善患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。AMI后局部心肌細(xì)胞凋亡、壞死，引起急性炎癥反應(yīng)，致使膠原支架破壞，梗死區(qū)變薄、擴張，非梗死區(qū)心肌細(xì)胞超負(fù)荷工作，心肌擴張；梗死區(qū)膠原沉積，形成瘢痕，心室發(fā)生初步重構(gòu)；隨后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，慢性炎癥持續(xù)作用，膠原過度沉積，心臟壓力和/或容量負(fù)荷增加，機械應(yīng)力改變，也會直接導(dǎo)致一系列病理生理改變，導(dǎo)致心肌彌漫性纖維化、心肌肥厚，心室重構(gòu)惡化，最終發(fā)展為心臟衰竭[30-32]。目前，針對AMI后心室重構(gòu)的常見治療方式有：早期再灌注治療、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等。研究發(fā)現(xiàn)，改善AMI 后微循環(huán)障礙，減輕炎癥反應(yīng)，有利于改善AMI后心室不良重構(gòu)及預(yù)后[33]。

中醫(yī)認(rèn)為，冠脈微循環(huán)障礙屬心絡(luò)受損、血瘀絡(luò)阻。氣血推動無力，心絡(luò)失養(yǎng)受損，血瘀內(nèi)結(jié)阻于心絡(luò)，冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生[34]。中醫(yī)的“生脈”理論與建立側(cè)支循環(huán)密切相關(guān)，《名醫(yī)方論》云：“有形之血不能自生，生于無形之氣故也。”氣既可生血又可行血，氣行則血行，故益氣可生脈；瘀血不去，新血不生，活血祛瘀不但通脈，且能生肌，故活血亦可生脈[35-36]。杜武勛等[37]通過對46例AMI患者在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予芪參益氣滴丸治療，研究發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，治療2周后試驗組外周血白細(xì)胞計數(shù)、CRP水平顯著下降，治療4周后，試驗組左室舒張末期容積、左室收縮末期容積顯著減少，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明芪參益氣滴丸對減輕患者AMI后炎癥水平及整體改善左心室功能具有顯著療效。張輝等[38]觀察40例PCI術(shù)后患者情況，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予心悅膠囊及復(fù)方川芎膠囊治療，連續(xù)治療6個月后，與治療前相比，試驗組與對照組左心室收縮末直徑（LVEDs）、左心室舒張末直徑（LVEDd）均明顯降低，但對照組左心室重量指數(shù)（LVMI）顯著升高，試驗組LVEDs、LVEDd 及LVMI均顯著低于對照組。相較于對照組，試驗組左室內(nèi)徑縮短率、LVEF顯著升高，美國紐約心臟病學(xué)會心功能分級Ⅰ級患者比例均顯著升高。表明益氣活血中藥對提高PCI術(shù)后患者左室功能、預(yù)防心室擴大、抑制心室重構(gòu)、提高患者生存質(zhì)量具有突出作用，療效顯著，顯著優(yōu)于常規(guī)西藥。

3.4 防治急性心肌梗死后心力衰竭

AMI 是心力衰竭最常見、最主要的病因之一。AMI后心肌細(xì)胞缺血壞死，觸發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重組織功能受損。心肌細(xì)胞大面積凋亡后，心肌收縮能力下降，反射性引起交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAAS激活，心臟壓力及容量負(fù)荷增加，加重心臟重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭[39-40]。雖然隨著藥物和非藥物治療手段的發(fā)展，AMI后心力衰竭患者的結(jié)局得到一定改善，但常規(guī)指南用藥只能改善患者的臨床癥狀，難以從根本上阻斷AMI后心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。此外，藥物不良反應(yīng)亦值得重視，如利尿劑可引起電解質(zhì)紊亂、低血壓和氮質(zhì)血癥，ACEI/ARB可引起醛固酮逃逸，洋地黃類藥物容易導(dǎo)致患者心律失常及藥物中毒等。目前為止，AMI后心力衰竭全因死亡率、心血管事件發(fā)生率和再住院率仍較高，長期預(yù)后較差[41-43]。

AMI后心力衰竭屬中醫(yī)學(xué)“喘證”“水腫”等范疇，與肺、脾、腎等臟相關(guān)。《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》指出，心力衰竭為本虛標(biāo)實之證，AMI后心氣虧虛，氣虛日久傷及心陰或損及心陽，致氣陰兩虛、心陽虛，標(biāo)實則以血瘀為主[44]。衛(wèi)靖靖等[45]通過對中藥治療AMI后心力衰竭用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)目前臨床中，中醫(yī)治療AMI后心力衰竭使用頻次較高的中藥主要為黃芪、丹參、人參、茯苓、附子等補虛藥、活血化瘀藥和利水滲濕藥。李春燕等[46]在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上使用黃芪保心湯對45例AMI后心力衰竭患者進(jìn)行干預(yù)，治療2周后發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，試驗組患者LVEF和生活質(zhì)量量表評分顯著提高，LVEDd、腦鈉肽和焦慮自評量表評分顯著下降，NYHA心功能分級明顯改善，表明益氣活血法對提高AMI后心力衰竭患者心功能、預(yù)防心力衰竭惡性發(fā)展、緩解焦慮抑郁狀態(tài)、提高患者生存質(zhì)量療效明顯。

4 益氣活血法治療心肌梗死機制研究

4.1 抑制炎癥水平

AMI后，炎癥反應(yīng)貫穿心臟發(fā)展至心力衰竭終末期的各階段。心肌細(xì)胞凋亡、自噬、心肌纖維化等與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，抑制炎癥因子釋放與炎癥細(xì)胞浸潤對防治心臟不可逆惡性發(fā)展具有重要作用。研究表明，益氣活血藥物如黃芪、當(dāng)歸、人參、川芎等，可下調(diào)大鼠AMI后血清IL-6、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1和IL-10等炎癥因子表達(dá)，其可能通過減少梗死組織微環(huán)境中的單核細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制TLR4/NF-κB信號通路激活，減輕AMI大鼠梗死邊緣區(qū)的炎癥反應(yīng)[47]。范鴻儒等[48]研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心定悸膠囊可抑制缺血再灌注大鼠心肌組織核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎癥小體的活化，減少其下游效應(yīng)分子IL-1β、胱天蛋白酶（Caspase）-1及ASC蛋白表達(dá)，改善炎癥水平。

4.2 改善細(xì)胞凋亡與自噬

細(xì)胞凋亡與自噬是近年研究熱點。細(xì)胞外刺激信號可同時觸發(fā)凋亡與自噬，但二者又相互抑制。當(dāng)細(xì)胞所受環(huán)境壓力較小時，細(xì)胞啟動自噬消耗掉被凋亡機制泛素化的底物蛋白；而自噬過度發(fā)生時，細(xì)胞進(jìn)入程序化死亡階段，終止過度自噬對細(xì)胞帶來的損傷[49-51]。研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血藥物可通過降低AMI后大鼠心肌組織Bax、Caspase-3蛋白表達(dá)，提高Bcl-2水平，抑制細(xì)胞凋亡，其機制可能是通過激活PI3K/Akt信號通路，并介導(dǎo)JNK 通路失活[52-53]。陳曦[54]探討AMI 后不同時間節(jié)點對細(xì)胞凋亡與自噬的影響，對AMI大鼠進(jìn)行不同時間周期的干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，凋亡現(xiàn)象在AMI后7 d時較顯著，益氣活血藥物可降低凋亡相關(guān)蛋白CytC、Caspase-3 表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡；而28 d后，自噬現(xiàn)象較明顯，益氣活血藥物可提高自噬相關(guān)蛋白LC3、Beclin1表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞自噬，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

4.3 影響心肌纖維化

心肌纖維化貫穿AMI后恢復(fù)階段，有效抑制AMI后細(xì)胞外基質(zhì)蛋白過度沉積是預(yù)防AMI后心室重構(gòu)及發(fā)展至心力衰竭的重要前提。蔡倩等[55]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血方可顯著降低大鼠AMI后轉(zhuǎn)化生長因子-β1、結(jié)締組織生長因子及膠原蛋白CollagenⅠ、CollagenⅢ表達(dá)，且與藥物干預(yù)時間呈負(fù)相關(guān)，可有效延緩心臟重塑。芪藶強心膠囊可通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路活化，下調(diào)α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)，抑制肌成纖維細(xì)胞增殖，減少膠原蛋白沉積[56]。

4.4 促進(jìn)血管新生

AMI后心臟內(nèi)部的側(cè)支血管可代償性出芽、重塑新生毛細(xì)血管，以保證心肌組織能量供應(yīng)。研究顯示，麝香保心丸可增加AMI大鼠梗死邊緣區(qū)微血管數(shù)量及密度，其機制與麝香保心丸促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞向血管損傷部位遷移并增殖分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管新生相關(guān)[57-58]。吳丹丹[59]研究發(fā)現(xiàn)，活血益氣方可通過調(diào)控外泌體miR-484靶向RYR2，參與血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞鈣信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)血管新生。芪參益氣滴丸還可通過促進(jìn)血管生成素1（Ang）-1，抑制Ang-2表達(dá)，促進(jìn)心臟側(cè)支循環(huán)的建立，提高心臟供血供氧能力[60]。

5 小結(jié)

AMI后心肌組織損傷及血流動力學(xué)發(fā)生不可逆改變，持續(xù)影響著患者心臟功能的恢復(fù)。鑒于患者心肌的梗死面積、治療時機、治療方式、個人體質(zhì)、生活習(xí)慣等多方面因素，不同患者預(yù)后差異較大，AMI后心絞痛、PCI術(shù)后再狹窄、心室重構(gòu)甚至心力衰竭等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者健康。目前西醫(yī)對于改善AMI后并發(fā)癥已經(jīng)取得顯著療效，但在預(yù)防心功能向心力衰竭終末期發(fā)展及提高患者生活質(zhì)量等方面仍具有一定局限性。中醫(yī)認(rèn)為，AMI后向不同階段發(fā)展的核心病機基本相似，益氣活血法通過補益心氣、振奮心陽，推動血液循環(huán)，提高心臟微循環(huán)能力，可用于治療AMI后不同階段，臨床效果顯著。此外，益氣活血藥物還具有調(diào)脂降壓的作用，降低心血管不良事件的危險因素[61-63]。目前已開發(fā)大量益氣活血類中成藥，如芪參益氣滴丸、通心絡(luò)膠囊、腦心通等，均取得良好的臨床療效，然而目前對益氣活血法治療AMI的臨床和基礎(chǔ)研究多采用自擬方，所涉藥物種類繁雜，配伍組方各異，影響臨床療效評價的有效性和一致性。益氣活血法作為治療AMI的重要治法，篩選出更優(yōu)的組方，提取相關(guān)中藥的有效成分，深入研究益氣活血法治療AMI的作用機制，進(jìn)而研發(fā)效果更佳的中成藥，值得進(jìn)一步思考與研究。