益氣活血法治療急性心肌梗死及并發癥研究進展

白棟漢 ，譚雨晴，2，李軍 ，鄭超楠 ，張樂松

1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029

心血管疾病作為我國城鄉居民死亡的主要原因之一，嚴重影響居民生活質量。數據顯示，我國每5例死亡中就有2例死于心血管疾病[1]。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠狀動脈持續缺血、缺氧導致心肌壞死，臨床表現為患者胸骨后突發持久、強烈疼痛感，發病急、進展快，具有極高的病死率和致殘率。隨著經皮冠脈介入治療（PCI）和藥物治療的發展，AMI后的短期死亡率降低[2]，但由于心肌組織損傷、血液動力學等發生改變，AMI后心絞痛[3]、AMI后心室重構[4]、PCI術后再狹窄[5]等并發癥仍嚴重影響AMI患者預后。中醫藥在防治心血管疾病方面具有悠久的歷史和獨特的優勢。氣虛血瘀證是AMI后狀態的主要證型，益氣活血法被廣泛用于AMI后并發癥的治療。

1 中醫認識及證候分型

根據臨床表現，AMI屬中醫學“厥心痛”“真心痛”范疇。《素問·臟氣法時論篇》有“心病者，胸中痛，肋支滿，脅下痛，膺背肩腫間痛，兩臂內痛”，《靈樞·經脈》“心手少陰之脈，起于心中，出屬心系……是動則病嗌咽干心痛，渴而欲飲，是為臂厥，是主心所生病者”，均記載了AMI（心絞痛）發作時的臨床表現。“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”（《素問·痹論篇》），“真心痛，手足青至節，心痛甚，旦發夕死”（《靈樞·厥論》），指出AMI發展至心力衰竭及重癥預后不良的表現。張仲景指出“陽氣虛弱，胸陽不振，陰寒極盛，阻滯胸陽”，明確了胸痹心痛“陽微陰弦”的基本病機，認為此類患者上焦陽氣不足，心陽虛弱，陰寒痰瘀等邪上乘于胸，陰乘陽位，發為胸痛[6]。通過總結前人經驗并不斷探索，現代醫家認為，AMI為本虛標實之證，患者年老體衰，氣、血、陰、陽不足，又兼過食肥甘、煙毒損害、七情內傷、寒邪侵襲等因素，導致氣滯、血瘀、痰濁、寒凝等“標實”占據陽位，又加重“本虛”的發展，結局導致血瘀痰濁閉塞心脈，不通則痛，發為胸痹[7-9]。根據《急性心肌梗死中西醫結合診療專家共識》[10]，目前將AMI分為氣虛血瘀證、痰瘀互結證、氣滯血瘀證、寒凝心脈證、氣陰兩虛證及正虛陽脫證6種主要辨證分型。

2 益氣活血法

心氣虛是AMI發病的初始病機，貫穿心功能向不良方向發展的全過程。中醫認為心屬火臟，乃陽中之陽，血液能在全身脈道中正常運行皆賴于心氣充沛及心陽旺盛。氣虛則推動無力，血行不暢，阻于脈絡，化為瘀血，猝發胸痛。瘀血既生，痹阻心脈，復傷心氣，循環往復。氣虛為陽虛之漸，陽虛為氣虛之極，心氣虛衰日久，氣損及陽，令心陽不振，氣血不運，實邪阻脈，最終導致陽微陰盛，嚴重者發為脫證。因此，益氣活血法是治療AMI后狀態的主要治法。益氣可令心氣充沛，通陽外達，鼓血前行；活血可祛瘀生新，滋養心脈。

3 益氣活血法臨床應用

3.1 緩解急性心肌梗死后心絞痛

AMI后心絞痛是臨床中常見的急癥，其主要原因是AMI后部分尚未完全壞死的心肌在冠狀動脈筋攣時出現缺血缺氧，誘發心絞痛。若不及時治療，容易引發再梗死，導致心力衰竭、惡性心律失常，甚至心源性休克，具有發病快及致死率高的特點[11-12]。AMI后心絞痛發生率與梗死部位、是否早期溶栓，建立側支循環相關[13]。PCI雖能快速解除冠狀動脈狹窄及梗阻狀態，恢復動脈血流，但手術過程中對血管內膜造成的機械性損傷及冠狀動脈支架作為一種異體物質對血管壁產生的刺激，均可產生炎癥反應，誘發心絞痛。目前，西醫治療AMI后心絞痛一般使用阿司匹林合并硝酸甘油。

中醫認為，AMI后氣虛無力推動血液運行，留而成瘀，瘀血既成，進一步阻礙氣運行，加重血瘀，形成惡性循環。益氣活血法治療AMI后心絞痛患者具有顯著的臨床療效。綦延波[14]對27例陳舊性AMI伴心絞痛患者在常規西藥治療上予黃芪、黃精、黃參、赤芍、藏紅花等益氣活血藥物進行干預，治療1個月后患者心絞痛發作次數、硝酸甘油停減量均明顯下降，心電圖基本恢復正常，臨床總有效率96.30%，明顯優于對照組。褚福永等[15]對PCI術后心絞痛患者在常規西藥治療的基礎上，加服參元益氣活血膠囊，能有效降低患者PCI術后心絞痛發作頻率與程度，減輕術后胸痛胸悶、氣短乏力、口干等癥狀，提高患者西雅圖心絞痛量表中心絞痛穩定狀態、心絞痛發作情況及治療滿意度評分，提高患者生存質量。此外，黃華力[16]還發現，參芪四物湯聯合常規西藥治療PCI術后心絞痛患者時，可顯著降低血漿超敏C-反應蛋白分泌并降低血漿D-二聚體，改善血脂水平，具有抗凝、抑制炎癥、調脂、穩定斑塊的作用。

3.2 改善經皮冠脈介入治療術后再狹窄

PCI雖然在很大程度上降低了急性AMI患者的致殘率及病死率，但冠脈再狹窄的問題仍值得注意。PCI術后再狹窄是指相對于支架遠端正常血管，支架內或支架后5 mm范圍內血管管腔狹窄程度＞50%[17]。PCI術后再狹窄的分子機制包括：①血管內皮損傷后，促使血管平滑肌細胞（SMC）在同型半胱氨酸等細胞因子的刺激下，從中膜向內膜過度遷移、增殖，并產生和分泌大量膠原和細胞外基質，導致血管內膜增厚，再狹窄形成[18-21]。②血管內膜損傷后暴露出的膠原可導致血小板活化，活化的血小板不斷黏附、聚集，并釋放血小板生成素、血栓素A2、粒-巨噬細胞集落刺激因子等，促使血小板血栓形成[22]。此外，纖溶系統的激活也導致血栓形成[23]。③在白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種炎癥因子的刺激下，機體釋放大量C反應蛋白（CRP），CRP與脂蛋白結合后激活補體系統，引起脂代謝異常，最終導致冠狀動脈粥樣硬化[24]。雖然PCI術后抗血小板、抗凝藥物及他汀類藥物可改善血管內皮功能，抑制SMC過度增殖、穩定粥樣硬化斑塊、防止血栓形成，但糖尿病、高血壓、患者依從性差、雙抗抵抗等仍是PCI術后再狹窄的重要危險因素[25]。

中醫藥合并西醫常規治療預防PCI術后再狹窄具有明顯療效。趙宗磊等[26]通過納入80例中醫辨證為氣虛血瘀證的PCI術后患者，在西醫常規治療的基礎上，試驗組予六君子湯合丹參飲進行干預，3個月后，試驗組支架內再狹窄率（5%）顯著低于對照組（20%）。張存峰等[27]納入58例PCI術后再狹窄患者，在西醫常規治療的基礎上，試驗組予自擬益氣舒胸活血方進干預。治療4個月后結果顯示，試驗組血液流變學指標（血漿黏度、低切全血黏度、中切全血黏度、高切全血黏度、血脂水平）相較于對照組顯著下降，血管內皮功能（血清一氧化氮、內皮素）明顯改善，表明益氣舒胸活血方可有效改善PCI術后再狹窄患者心臟血液循環情況，提高血管內皮功能。

3.3 預防急性心肌梗死后心室重構

AMI后心室重構是指AMI后左心室發生進行性擴張和外形改變，包括心室容積、形狀、結構、室壁厚度和功能改變，是AMI后心臟功能進行性變化的主要病理生理機制，也是AMI 后心力衰竭的重要病理基礎[28-29]。防治AMI后心室重構是預防心力衰竭、改善患者預后的重要環節。AMI后局部心肌細胞凋亡、壞死，引起急性炎癥反應，致使膠原支架破壞，梗死區變薄、擴張，非梗死區心肌細胞超負荷工作，心肌擴張；梗死區膠原沉積，形成瘢痕，心室發生初步重構；隨后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、交感神經系統和利鈉肽系統等神經內分泌系統激活，慢性炎癥持續作用，膠原過度沉積，心臟壓力和/或容量負荷增加，機械應力改變，也會直接導致一系列病理生理改變，導致心肌彌漫性纖維化、心肌肥厚，心室重構惡化，最終發展為心臟衰竭[30-32]。目前，針對AMI后心室重構的常見治療方式有：早期再灌注治療、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑等。研究發現，改善AMI 后微循環障礙，減輕炎癥反應，有利于改善AMI后心室不良重構及預后[33]。

中醫認為，冠脈微循環障礙屬心絡受損、血瘀絡阻。氣血推動無力，心絡失養受損，血瘀內結阻于心絡，冠脈微循環障礙發生[34]。中醫的“生脈”理論與建立側支循環密切相關，《名醫方論》云：“有形之血不能自生，生于無形之氣故也。”氣既可生血又可行血，氣行則血行，故益氣可生脈；瘀血不去，新血不生，活血祛瘀不但通脈，且能生肌，故活血亦可生脈[35-36]。杜武勛等[37]通過對46例AMI患者在西藥常規治療的基礎上予芪參益氣滴丸治療，研究發現，相較于對照組，治療2周后試驗組外周血白細胞計數、CRP水平顯著下降，治療4周后，試驗組左室舒張末期容積、左室收縮末期容積顯著減少，左室射血分數（LVEF）提高，差異均有統計學意義，表明芪參益氣滴丸對減輕患者AMI后炎癥水平及整體改善左心室功能具有顯著療效。張輝等[38]觀察40例PCI術后患者情況，在西藥常規治療的基礎上予心悅膠囊及復方川芎膠囊治療，連續治療6個月后，與治療前相比，試驗組與對照組左心室收縮末直徑（LVEDs）、左心室舒張末直徑（LVEDd）均明顯降低，但對照組左心室重量指數（LVMI）顯著升高，試驗組LVEDs、LVEDd 及LVMI均顯著低于對照組。相較于對照組，試驗組左室內徑縮短率、LVEF顯著升高，美國紐約心臟病學會心功能分級Ⅰ級患者比例均顯著升高。表明益氣活血中藥對提高PCI術后患者左室功能、預防心室擴大、抑制心室重構、提高患者生存質量具有突出作用，療效顯著，顯著優于常規西藥。

3.4 防治急性心肌梗死后心力衰竭

AMI 是心力衰竭最常見、最主要的病因之一。AMI后心肌細胞缺血壞死，觸發嚴重的炎癥反應，進一步加重組織功能受損。心肌細胞大面積凋亡后，心肌收縮能力下降，反射性引起交感神經系統及RAAS激活，心臟壓力及容量負荷增加，加重心臟重構，最終導致心力衰竭[39-40]。雖然隨著藥物和非藥物治療手段的發展，AMI后心力衰竭患者的結局得到一定改善，但常規指南用藥只能改善患者的臨床癥狀，難以從根本上阻斷AMI后心力衰竭的發生發展。此外，藥物不良反應亦值得重視，如利尿劑可引起電解質紊亂、低血壓和氮質血癥，ACEI/ARB可引起醛固酮逃逸，洋地黃類藥物容易導致患者心律失常及藥物中毒等。目前為止，AMI后心力衰竭全因死亡率、心血管事件發生率和再住院率仍較高，長期預后較差[41-43]。

AMI后心力衰竭屬中醫學“喘證”“水腫”等范疇，與肺、脾、腎等臟相關。《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》指出，心力衰竭為本虛標實之證，AMI后心氣虧虛，氣虛日久傷及心陰或損及心陽，致氣陰兩虛、心陽虛，標實則以血瘀為主[44]。衛靖靖等[45]通過對中藥治療AMI后心力衰竭用藥規律進行數據挖掘，發現目前臨床中，中醫治療AMI后心力衰竭使用頻次較高的中藥主要為黃芪、丹參、人參、茯苓、附子等補虛藥、活血化瘀藥和利水滲濕藥。李春燕等[46]在常規西藥治療的基礎上使用黃芪保心湯對45例AMI后心力衰竭患者進行干預，治療2周后發現，相較于對照組，試驗組患者LVEF和生活質量量表評分顯著提高，LVEDd、腦鈉肽和焦慮自評量表評分顯著下降，NYHA心功能分級明顯改善，表明益氣活血法對提高AMI后心力衰竭患者心功能、預防心力衰竭惡性發展、緩解焦慮抑郁狀態、提高患者生存質量療效明顯。

4 益氣活血法治療心肌梗死機制研究

4.1 抑制炎癥水平

AMI后，炎癥反應貫穿心臟發展至心力衰竭終末期的各階段。心肌細胞凋亡、自噬、心肌纖維化等與炎癥反應密切相關，抑制炎癥因子釋放與炎癥細胞浸潤對防治心臟不可逆惡性發展具有重要作用。研究表明，益氣活血藥物如黃芪、當歸、人參、川芎等，可下調大鼠AMI后血清IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白1和IL-10等炎癥因子表達，其可能通過減少梗死組織微環境中的單核細胞向M1型巨噬細胞轉化，抑制TLR4/NF-κB信號通路激活，減輕AMI大鼠梗死邊緣區的炎癥反應[47]。范鴻儒等[48]研究發現，養心定悸膠囊可抑制缺血再灌注大鼠心肌組織核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體的活化，減少其下游效應分子IL-1β、胱天蛋白酶（Caspase）-1及ASC蛋白表達，改善炎癥水平。

4.2 改善細胞凋亡與自噬

細胞凋亡與自噬是近年研究熱點。細胞外刺激信號可同時觸發凋亡與自噬，但二者又相互抑制。當細胞所受環境壓力較小時，細胞啟動自噬消耗掉被凋亡機制泛素化的底物蛋白；而自噬過度發生時，細胞進入程序化死亡階段，終止過度自噬對細胞帶來的損傷[49-51]。研究發現，益氣活血藥物可通過降低AMI后大鼠心肌組織Bax、Caspase-3蛋白表達，提高Bcl-2水平，抑制細胞凋亡，其機制可能是通過激活PI3K/Akt信號通路，并介導JNK 通路失活[52-53]。陳曦[54]探討AMI 后不同時間節點對細胞凋亡與自噬的影響，對AMI大鼠進行不同時間周期的干預后發現，凋亡現象在AMI后7 d時較顯著，益氣活血藥物可降低凋亡相關蛋白CytC、Caspase-3 表達，抑制細胞凋亡；而28 d后，自噬現象較明顯，益氣活血藥物可提高自噬相關蛋白LC3、Beclin1表達，促進細胞自噬，發揮心肌保護作用。

4.3 影響心肌纖維化

心肌纖維化貫穿AMI后恢復階段，有效抑制AMI后細胞外基質蛋白過度沉積是預防AMI后心室重構及發展至心力衰竭的重要前提。蔡倩等[55]研究發現，益氣活血方可顯著降低大鼠AMI后轉化生長因子-β1、結締組織生長因子及膠原蛋白CollagenⅠ、CollagenⅢ表達，且與藥物干預時間呈負相關，可有效延緩心臟重塑。芪藶強心膠囊可通過抑制TGF-β1/Smad3信號通路活化，下調α-平滑肌肌動蛋白表達，抑制肌成纖維細胞增殖，減少膠原蛋白沉積[56]。

4.4 促進血管新生

AMI后心臟內部的側支血管可代償性出芽、重塑新生毛細血管，以保證心肌組織能量供應。研究顯示，麝香保心丸可增加AMI大鼠梗死邊緣區微血管數量及密度，其機制與麝香保心丸促進內皮祖細胞向血管損傷部位遷移并增殖分化為成熟內皮細胞，促使血管新生相關[57-58]。吳丹丹[59]研究發現，活血益氣方可通過調控外泌體miR-484靶向RYR2，參與血管內皮生長因子誘導的內皮細胞鈣信號傳導，調節血管新生。芪參益氣滴丸還可通過促進血管生成素1（Ang）-1，抑制Ang-2表達，促進心臟側支循環的建立，提高心臟供血供氧能力[60]。

5 小結

AMI后心肌組織損傷及血流動力學發生不可逆改變，持續影響著患者心臟功能的恢復。鑒于患者心肌的梗死面積、治療時機、治療方式、個人體質、生活習慣等多方面因素，不同患者預后差異較大，AMI后心絞痛、PCI術后再狹窄、心室重構甚至心力衰竭等并發癥嚴重影響患者健康。目前西醫對于改善AMI后并發癥已經取得顯著療效，但在預防心功能向心力衰竭終末期發展及提高患者生活質量等方面仍具有一定局限性。中醫認為，AMI后向不同階段發展的核心病機基本相似，益氣活血法通過補益心氣、振奮心陽，推動血液循環，提高心臟微循環能力，可用于治療AMI后不同階段，臨床效果顯著。此外，益氣活血藥物還具有調脂降壓的作用，降低心血管不良事件的危險因素[61-63]。目前已開發大量益氣活血類中成藥，如芪參益氣滴丸、通心絡膠囊、腦心通等，均取得良好的臨床療效，然而目前對益氣活血法治療AMI的臨床和基礎研究多采用自擬方，所涉藥物種類繁雜，配伍組方各異，影響臨床療效評價的有效性和一致性。益氣活血法作為治療AMI的重要治法，篩選出更優的組方，提取相關中藥的有效成分，深入研究益氣活血法治療AMI的作用機制，進而研發效果更佳的中成藥，值得進一步思考與研究。