1990－2022年中醫藥防治阿爾茨海默病研究文獻可視化分析

徐帆，吳林納，徐志杰，王東軍，李桂平

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381；3.華北理工大學，河北 唐山 063210

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種隱匿起病的中樞神經系統退行性病變，已成為老年人主要死亡原因之一[1]。我國65歲以上人群中，AD患病率約3%～4%[2]，目前尚無治愈AD 的有效手段，如何預防及減緩AD進程仍是全球性難題。

近年來，中醫藥在防治AD中的獨特作用愈加凸顯[3]，涌現出大量研究文獻。本研究使用CiteSpace和VOSviewer軟件對中醫藥防治AD研究文獻進行可視化分析，展現該領域發展概況，為后續研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）建庫至2022年12月31日中醫藥防治AD 相關文獻。檢索式：SU=（“中醫” OR “中藥” OR “中醫藥” OR “針灸”）AND（“阿爾茲海默” OR “阿爾茨海默” OR “老年癡呆”）。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：主題為中醫藥防治AD相關中文期刊論文，包括中藥、中藥提取物、中醫綜合治療手段的動物實驗和臨床研究。

排除標準：①文章主題為血管性癡呆；②文章主題與中醫藥無關；③重復發表的文獻僅保留首次發表記錄；④學位論文、會議論文、科技成果。

1.3 數據提取與規范

由2名研究人員根據納排標準獨立篩選文獻，若有疑問交由第3名研究人員決定。對關鍵詞、發文機構等進行數據清洗，合并同義關鍵詞，統一研究機構名稱，將大學、醫院、研究所下屬院系、科室、部門名稱統一至一級單位。

1.4 數據分析

CiteSpace6.1.R3軟件時間切片設置為1年，節點類型分別選擇機構、作者、關鍵詞，g-index中k=25，剪切方法選擇Pathfinder 和Pruning sliced networks，其余參數為系統默認；利用LLR算法對關鍵詞進行聚類分析。VOSviewer1.6.18 使用Co-occurrence 分析類型對關鍵詞進行共現分析，計數方式為Full counting，Minimum number of occurrence of a keyword 為5，生成 Network Visualization、 Density Visualization、Overlay Visualization 3種視圖。

2 結果

2.1 發文時間分布及發文期刊統計

CNKI數據庫檢索得到文獻1 825篇，篩選后納入1 672篇。年發文量及累計發文量見圖1。關于中醫藥防治AD研究文獻最早發表于1990年，年發文量呈波動上升趨勢，1997年起上升趨勢明顯。2009年起，年發文量均超過50篇，本領域進入高速發展階段。年累計發文量近似三項式分布（y=0.048 1x3-0.107 4x2+ 2.285 8x-1.866 1，R2= 0.999 6）。

圖1 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻發文時間分布

發文期刊統計見圖2。《中華中醫藥學刊》發文量最高，共計49篇。發文量≥20篇的期刊除《中國老年學雜志》和《中西醫結合心腦血管病雜志》外，均為中醫類期刊。主要包括《中華中醫藥學刊》《遼寧中醫雜志》《時珍國醫國藥》《中國實驗方劑學雜志》等。

圖2 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻來源期刊（發文量≥20）

2.2 研究機構

共納入研究機構572所，發文量前10位研究機構及中心性見表1。發文量最多的機構為湖北中醫藥大學，中心性最高的研究機構為北京中醫藥大學。機構合作網絡見圖3。由表1、圖3可知，發文機構多為各省市中醫藥大學，其中，南京中醫藥大學、山西中醫藥大學、廣州中醫藥大學較早開展中醫藥防治AD相關研究，近年來發文量下降；黑龍江中醫藥大學起步較晚但發展迅速。從機構合作角度來看，該研究領域逐漸形成以北京中醫藥大學為中心的合作網絡，各省市中醫藥大學與其附屬醫院合作較為密切，跨區域合作有待加強。

表1 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻發文機構（前10位）

圖3 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻發文機構合作網絡

2.3 作者

共納入作者895位，發文量前10位的作者見表2，作者合作網絡見圖4。由圖4可知，國內已形成多個有影響力的團隊，團隊內部合作較密切，團隊之間合作較少；王平團隊和王奇團隊對本領域關注較早，田金洲-時晶團隊、李志剛團隊、伍大華團隊近年來較為活躍。

表2 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻核心作者（前10位）

圖4 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻核心作者合作網絡

2.4 關鍵詞

2.4.1 共現分析

頻次≥20的高頻關鍵詞見表3。其中，概念類關鍵詞有“病因病機”“辨證論治”“中醫證候”；中醫藥治法關鍵詞有“中藥復方”“中醫護理”“電針”“地黃飲子”等；生物化學機制相關關鍵詞有“β-淀粉樣蛋白”“作用機制”“動物模型”“大鼠”“氧化應激”“乙酰膽堿酯酶”。關鍵詞共現網絡見圖5，關鍵詞密度網絡見圖6。

表3 1 672篇中醫藥防治AD高頻關鍵詞（頻次≥20）

圖5 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻關鍵詞共現網絡

圖6 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻關鍵詞密度網絡

由圖5、圖6可知，傳統中醫療法的應用、隨證論治、生物分子機制、中西結合療法、癥狀學、生物網絡分析為目前該領域研究的重點內容。

2.4.2 聚類分析

關鍵詞聚類信息見表4，關鍵詞聚類網絡見圖7。Q值=0.6、S值=0.9表示聚類結構顯著、可信度高[4]。13個聚類結果可分為3類：①中醫臨床研究（#0、#1、#6、#5、#7、#8、#11）：AD屬中醫學“呆病”“癡呆”范疇，此類關鍵詞聚焦于AD常見癥狀，如健忘、學習記憶障礙，以及中醫藥防治AD理論、常用方劑；②中藥藥理研究（#2、#3、#4、#10、#12）：此類關鍵詞重點關注AD發病的神經生理機制以及中藥作用機制；③異病同治（#9）：帕金森病和AD同屬神經退行性疾病，其發病均與自噬功能障礙有關，中醫責之“腎虛髓空”，以補腎法為治則，關注其在發病機制和治療方法上的相同點[5]。

表4 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻關鍵詞聚類信息

圖7 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻關鍵詞聚類網絡

2.4.3 時間分析

關鍵詞時間網絡見圖8。2018年之前，關注度較高的關鍵詞有“大鼠”“動物模型”“疾病模型”“血管性癡呆”“活血化瘀”“腎虛血瘀”等；2018年之后，關注度較高的關鍵詞有“網絡藥理學”“作用機制”“自噬”“神經保護”“氧化應激”“信號通路”“腸道菌群”等。

圖8 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻關鍵詞時間網絡

2.4.4 突現分析

突現關鍵詞見圖9。由圖9可知，1990－2013年，研究以動物實驗和理論探討為主，為中醫藥防治AD研究發展初期；2007－2018年，研究聚焦中醫治法及臨床療效，中西醫結合診療模式初步構建；2017年至今，多學科融合理念使研究方向更為豐富，中醫藥防治AD領域研究已深入微觀層面，“網絡藥理學”“作用機制”“鹽酸多奈哌齊”“認知”“腸道菌群”等關鍵詞至今仍處于較高熱度。

圖9 1 672篇中醫藥防治AD研究文獻突現關鍵詞

3 討論

1990－2022年，中醫藥防治AD 發展迅速，自2016年起，CNKI年發文量突破100篇，雖2018年稍有回落，但整體增長態勢依舊強勁，這與《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016－2030年）》[6]將中醫藥發展提升至國家戰略層面密不可分。從作者合作角度來看，國內已形成多個合作團隊，但各團隊研究方向不同，團隊之間合作鮮見。田金洲-時晶團隊從證候學探討AD病因病機[7]，孫國杰-杜艷軍團隊關注針灸治療AD[8]。從研究機構來看，北京中醫藥大學和上海中醫藥大學對同一地區內其他機構的帶動作用較強，本領域還需加強不同地域、不同團隊之間的交流合作，促進多學科融合。

關鍵詞共現及突現分析結果表明，該領域關注點從動物實驗和中醫理論探索逐漸深入到生物分子機制研究及生物網絡分析，中醫藥防治在AD機制研究及網絡藥理學研究是當前研究者重點關注內容。中醫藥防治AD具有多靶點、多系統、多途徑的特點，研究表明，中藥可通過減少錯誤蛋白沉積及其級聯反應減緩AD進程[9-11]。神經炎癥反應在AD發生發展中的作用逐漸引起諸多學者關注，研究表明，中藥可通過核因子（NF）-κB[12]、P13K/Akt[13]、TLRs[14]等通路或受體的重要靶點，調控小膠質細胞功能、抑制神經炎癥反應，延緩AD進程[15]。腸道菌群及其代謝產物可通過促進神經炎癥反應、加劇β-淀粉樣蛋白沉積等途徑參與AD發病。研究表明，AD患者腸道內桿菌、放線菌增多，革蘭陰性菌和擬桿菌減少[16]，目前，中藥單體對腸道菌群影響研究較多，人參皂苷[17]、姜黃素[18]等可調節腸道菌群豐度，改善AD癥狀。中藥單體具體作用靶點及復方中藥作用機制或成為該領域研究熱點之一。同時，研究者們基于網絡藥理學和分子對接結果進行實驗驗證，如包海燕等[19]分離小鼠小膠質細胞BV2進行體外實驗，發現黑果小檗花色苷可通過調節NF-κB/TLR4信號通路減輕神經炎癥防治AD。

AD發病機制除異常蛋白沉積及神經炎癥外，腸道菌群改變、神經遞質紊亂[20]、線粒體功能障礙[21]、神經細胞鐵死亡[22]、皰疹病毒感染[23]等學說的提出為探究中醫藥防治AD的作用機制提供了新方向，同時，在醫工結合模式下，神經影像學使直觀展現大腦活動成為可能，已有研究通過靜息態功能性磁共振呈像技術觀察到中藥可提升AD患者多個腦區功能活動的連接性[24]，神經影像學技術給中醫藥防治AD研究提供新思路。

綜上所述，本研究應用CiteSpace和VOSviewer軟件可視化分析中醫藥防治AD研究文獻，直觀展示該領域研究團隊、機構合作、研究熱點，歸納相關研究發展趨勢，以期為后續研究提供參考。研究表明，開展大樣本、多中心的高質量臨床隨機對照試驗、豐富中醫臨床評價指標、開發置信度較高的中醫證候量表或可將相關研究推向新高度。

本研究尚存在以下局限：①僅對CNKI數據庫進行分析，尚未納入其他中文數據庫，研究結果具有一定局限性；②CiteSpace6.1.R3 和VOSviewer1.6.18 作為目前認可度較高的文獻可視化分析軟件，尚無法對CNKI來源的數據進行文獻共被引分析。未來可在本研究基礎上擴大納入文獻范圍。