3種中藥注射液聯合西醫抗病毒藥物對病毒性肺炎患者炎癥因子影響網狀Meta分析

白梅 ，張瑩 ，李樹寶

1.沈陽醫學院，遼寧 沈陽 110034；2.朝陽市疾病預防控制中心，遼寧 朝陽 122099

病毒性肺炎是呼吸道疾病的一種，由病毒侵犯肺實質，造成肺部炎癥，多發于冬春兩季，暴發或散在流行。引起肺炎的病毒有流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒置型和某些腸道病毒等[1]。近年可引起肺炎的高毒力變異病毒不斷出現。

感染病毒后，機體會發生過度免疫反應，引起細胞因子風暴，導致急性呼吸窘迫綜合征和多器官損傷[2]，是造成患者死亡的重要原因之一。目前主流措施為西醫抗病毒治療。臨床研究表明，中藥可調節細胞因子風暴，對減輕過度的炎癥反應有較好療效[3-4]。臨床用于治療病毒性肺炎的中藥種類較多，各有優勢，C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6等已被廣泛用于支持細菌感染的診斷，亦有研究表明，這些炎癥標志物的水平在病毒感染中會升高[5]。本研究以3種具有抗炎作用的中藥注射液進行網狀Meta分析，評價其在治療過程中對患者炎癥因子的影響，為臨床治療提供依據和支持，優化用藥選擇。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library建庫至2022年4月15日血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液分別聯合西醫抗病毒藥物治療病毒性肺炎隨機對照試驗（RCT）。以主題詞和自由詞相結合進行檢索，中文檢索詞為“病毒性肺炎”“病毒，肺炎”“血必凈”“熱毒寧”“痰熱清”，英文檢索詞為“Pneumonia，Viral”“Xuebijing”“Reduning”“Tanreqing”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

國內外公開發表的血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液聯合西醫抗病毒藥物治療病毒性肺炎的RCT，盲法、分配隱藏不限，語種限定為中文或英文。

1.2.2 研究對象

根據《內科學》[6]明確診斷為病毒性肺炎的患者，不限年齡、性別、種族、病程。

1.2.3 干預措施

對照組給予西醫抗病毒藥物（如利巴韋林、干擾素等），干預組在對照組基礎上分別靜脈滴入血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液3種中藥注射液中任意一種。各組均可進行吸氧、化痰等常規治療。

1.2.4 結局指標

主要結局指標：總有效率、IL-6、CRP、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。次要結局指標：不良反應事件。

1.3 排除標準

①非RCT的對照試驗；②病毒性肺炎疑似患者；③患者同時患有其他重大疾病；④治療方案中涉及其他中藥注射液；⑤重復發表文獻僅納入數據較全的1篇；⑥無法提取有效數據的文獻。

1.4 多臂試驗處理

納入文獻有多個干預組時，只分析與本研究相關的組別。如果多個干預組同時符合研究要求，則根據Cochrane系統評價手冊5.1.0推薦方法進行分組合并。

1.5 文獻篩選與數據提取

由2名研究者獨立使用NoteExpress5.3軟件根據納排標準進行文獻篩選，意見不一致時由2名研究者討論確定或請第3名研究者進行判斷。提取數據包括第一作者、發表年份、患者例數、干預措施、療程、療效判定指標、基線特征、結局指標。

1.6 文獻質量評價

根據Cochrane系統評價手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、對患者和工作人員實施盲法、對結果進行盲法評價、數據結局報告完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源，并用RevMan5.4.1軟件繪制風險圖。

1.7 統計學方法

采用Stata15.1軟件進行Meta分析。二分類數據采用比值比（OR）及其95%置信區間（CI）表示；由于納入研究存在連續性變量的結局指標，測量方法和單位無法統一，故計量資料效應分析選取標準化均數差（SMD）及95%CI表示。當網絡證據圖形成閉合環時，進行不一致性檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得到文獻1 048 篇，排除重復發表文獻453篇，閱讀標題和摘要后，排除不符合要求文獻446篇，最終納入文獻26篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究基本特征

納入26 項RCT[7-32]，包括血必凈注射液3 項[7-9]，熱毒寧注射液10項[10-19]，痰熱清注射液13項[20-32]。共涉及3項多臂試驗[8，21-22]。總樣本量2 315例，納入研究基本信息見表1，多臂試驗基本信息見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入多臂試驗文獻基本特征

2.3 納入文獻質量

26篇文獻中，14篇[7-9，12，15，17-19，22，26-27，30-32]提到隨機數字表法，1篇[29]以入院單雙號分組，1篇[24]按門診單雙號分組，2篇[16，28]隨機產生序列不詳，剩余8篇[10-11，13-14，20-21，23，25]僅提及隨機字樣，除1篇[14]采用雙盲法外，其余未說明盲法的實施，所有文獻均未提及分配隱藏、未出現數據缺失情況。基于Cochrane偏倚風險評估工具評價納入文獻偏倚風險，見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險

2.4 網絡證據圖

不同干預措施結局指標的網狀關系見圖3。5個證據網絡圖均未形成閉環，西醫抗病毒節點最大，說明其樣本量最多，西醫抗病毒+痰熱清注射液與西醫抗病毒總有效率的比較研究最多；比較CRP水平的研究最少；以IL-6和TNF-α為結局指標的研究中，西醫抗病毒+熱毒寧注射液與單純西醫抗病毒的比較研究最多。

圖3 不同中藥注射液治療病毒性肺炎不同結局指標證據網絡

2.5 網狀Meta分析結果

2.5.1 總有效率

21項研究[9-16，18-24，26-27，29-32]報道了總有效率，結果顯示（見表3），西醫抗病毒+熱毒寧注射液治療較西醫抗病毒+血必凈注射液[OR=5.69，95%CI（3.37，9.61），P＜0.05]和僅使用西醫抗病毒治療[OR=5.11，95%CI（2.92，8.94），P＜0.05]差異有統計學意義，其余比較差異無統計學意義。

表3 不同中藥注射液治療病毒性肺炎總有效率網狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.2 C反應蛋白

7項研究[7-9，12，18-19，31]報道了CRP，結果顯示（見表4），除西醫抗病毒+痰熱清注射液與西醫抗病毒比較無統計意義外，其余干預措施兩兩比較差異均有統計意義。

表4 不同中藥注射液治療病毒性肺炎CRP網狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.3 白細胞介素-6

8項研究[12-15，17-19，31]報道了IL-6，結果顯示，以西醫抗病毒+血必凈注射液治療為干預措施的研究中未出現這一結局指標。西醫抗病毒+痰熱清注射液與西醫抗病毒+熱毒寧注射液[OR=-2.51，95%CI（-4.29，-0.73），P＜0.05]、西醫抗病毒+痰熱清注射液與西醫抗病毒[OR=-1.90，95%CI（-2.57，-1.22），P＜0.05]比較差異均有統計學意義，西醫抗病毒+熱毒寧注射液和西醫抗病毒比較差異無統計學意義。見表5。

表5 不同中藥注射液治療病毒性肺炎IL-6網狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.4 腫瘤壞死因子-α

7項研究[13-15，17-18，31-32]報道了TNF-α，僅涉及西醫抗病毒+痰熱清注射液、西醫抗病毒+熱毒寧注射液、西醫抗病毒，西醫抗病毒+熱毒寧注射液較西醫抗病毒組差異無統計學意義，西醫抗病毒+痰熱清注射液與西醫抗病毒[OR=-1.98，95%CI（-2.62，-1.34），P＜0.05]、西醫抗病毒+熱毒寧注射液[OR=-2.62，95%CI（-3.63，-1.61），P＜0.05]差異有統計學意義，見表6。

表6 不同中藥注射液治療病毒性肺炎TNF-α網狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.5 不良反應

13 項研究[9-11，15，17-19，25-26，28-31]出現了不良反應事件，對干預措施引起的不良反應進行網狀Meta分析，西醫抗病毒+熱毒寧注射液組較西醫抗病毒差異有統計學意義[OR=0.38，95%（CI0.18，0.79），P＜0.05]，其余無統計學意義，見表7。

表7 不同中藥注射液治療病毒性肺炎不良反應網狀Meta分析［OR（95%CI）］

2.5.6 不同結局指標累積概率曲線

根據累積概率結果可知，西醫抗病毒+痰熱清注射液總有效率相對較好，其余依次為西醫抗病毒+熱毒寧注射液、西醫抗病毒+血必凈注射液，單純西醫抗病毒治療的總有效率最差。在降低CRP方面，西醫抗病毒+痰熱清注射液效果最好。在降低IL-6方面，由高到低排序依次為西醫抗病毒+痰熱清注射液＞西醫抗病毒+熱毒寧注射液＞西醫抗病毒。在降低TNF-α方面，西醫抗病毒+痰熱清注射液＞西醫抗病毒+熱毒寧注射液＞西醫抗病毒。在出現不良反應事件方面，由高到低的排序為西醫抗病毒+熱毒寧注射液＞西醫抗病毒+痰熱清注射液＞西醫抗病毒＞西醫抗病毒+血必凈注射液。見圖4。

圖4 不同中藥注射液治療病毒性肺炎不同結局指標累積概率曲線

2.6 發表偏倚

對納入研究繪制比較-校正漏斗圖，見圖5。圖中不同顏色的圓點表示不同干預措施間的兩兩比較。總有效率漏斗圖中散點都在漏斗內部，但對稱性一般，不良反應漏斗圖大部分散點聚集在漏斗的中上部，仍有1個散點在漏斗外部，提示可能存在發表偏倚；其余3個漏斗圖對稱性較差，部分散點在漏斗圖之外，考慮存在小樣本效應和發表偏倚。

圖5 不同中藥注射液治療病毒性肺炎不同結局指標漏斗圖

3 小結

病毒性肺炎是急性呼吸道病毒感染性疾病，可在人群中快速傳播，臨床缺乏有效治療藥物。多種中成藥治療病毒性肺炎均顯示出較好療效[3]。既往研究中，直接比較中藥注射液間抗炎效果研究較少，本研究通過對已有研究結論的定量分析，比較血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液3種廣泛應用于臨床的中藥注射液，對其降低病毒性肺炎患者炎癥因子水平的效果進行排序。研究結果表明，3種注射液分別聯合西醫抗病毒治療病毒性肺炎的總有效率均高于單純使用西醫抗病毒，其中痰熱清注射液+西醫抗病毒療效最好，熱毒寧注射液+西醫抗病毒次之，最后是血必凈注射液+西醫抗病毒；在降低炎癥因子水平方面，痰熱清注射液+西醫抗病毒效果最好，血必凈注射液+西醫抗病毒降低CRP的效果次于痰熱清注射液+西醫抗病毒，最后是熱毒寧注射液+西醫抗病毒；在降低IL-6 和TNF-α方面，只對痰熱清注射液+西醫抗病毒、熱毒寧注射液+西醫抗病毒和西醫抗病毒進行排序，結果為痰熱清注射液+西醫抗病毒＞熱毒寧注射液+西醫抗病毒＞西醫抗病毒。3種中藥注射液中，血必凈注射液+西醫抗病毒組發生不良反應事件最少，熱毒寧注射液+西醫抗病毒出現不良反應事件最多。

綜上所述，血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液對于降低病毒性肺炎患者炎癥因子水平均有一定效果，但療效稍有差異，痰熱清注射液抗炎效果較其他2種注射液較為顯著。本研究尚存在一定不足：納入文獻質量不高，影響結果的可信度；未統一西醫抗病毒治療藥物，可能會存在一定的異質性；本次研究納入文獻均為中文文獻，且樣本量較小，存在一定的偏倚，因此仍需更多高質量、大樣本量研究對結論進行論證。