瑞馬唑侖鎮靜治療對腦動脈瘤破裂介入術后遲發性腦缺血患者近期應激指標和預后的影響

馬湯力,王紹謙,張冬惠,胡瑞玲

(開封市人民醫院 急診科,河南 開封 475000)

腦動脈瘤破裂是蛛網膜下腔出血常見的病因,血液流入蛛網膜下腔后引起腦水腫、腦積水、癲癇發作等多種并發癥[1]。研究顯示大多數并發癥的發病機制是由于動脈瘤破裂出血后引起顱內壓力升高,通過復雜的病理機制刺激腦血管痙攣,而持續的腦血管痙攣供血不足引起腦損傷,引起遲發性腦缺血多發展為急性腦梗死,臨床預后極差[2]。據統計蛛網膜下腔出血后遲發性腦缺血發生率接近50%。因此在積極介入手術或者保守治療的同時,常需積極治療腦部血管的異常收縮狀態[3]。當前對于蛛網膜下腔出血后的腦血管痙攣主要采取擴張血管和改善循環等方法進行治療,但是整體治療效果不佳。[4]。蛛網膜下腔出血后給予鎮靜治療可以改善腦供血,降低氧耗,減輕腦損傷,減少患者不良情緒發生,有利于患者預后[5]。瑞馬唑侖是一種新型的苯二氮卓類鎮靜藥物,通過對腎上腺素的影響產生較強的抑制交感神經具有腦保護作用等機制。本研究探討了瑞馬唑侖鎮靜治療對腦動脈瘤破裂介入術后遲發性腦缺血血管痙攣患者近期應激指標和預后影響,旨在為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

符合2015年中國蛛網膜下腔出血診治指南的診斷標準,并在入院2 d內成功進行動脈瘤栓塞術。同時,需滿足《腦血管痙攣防治神經外科專家共識》[6]中的腦血管痙攣診斷標準。

1.2 排除標準

(1)除外動脈瘤原因的蛛網膜下腔出血者;(2)有心臟等主要器官嚴重病變者;(3)意識不清者;(4)既往有顱內手術史者;(5)有凝血功能障礙者;(6)有顱內再出血等嚴重并發癥者;(7)伴急慢性全身感染者;(8)有精神病史者。

1.3 一般資料

選擇2021年4月至2023年4月開封市人民醫院治療的98例蛛網膜下腔出血介入后患者,按隨機數字表法分為A組(瑞馬唑侖0.05 mg·kg-1·h-1)32例、AA組(瑞馬唑侖0.15 mg·kg-1·h-1)32例和對照組(無瑞馬唑侖)34例。動脈瘤性蛛網膜下腔出血采用改良Fisher 量表分級分為0～Ⅳ級:0級為無出血;Ⅰ級為僅有基底池出血;Ⅱ級為僅有腦池周圍出血;Ⅲ級為蛛網膜下腔大面積出血和腦組織血腫;Ⅳ級為基底池和周邊腦池大量積血。Hunt-Hess分級:0級為動脈瘤未破;1級為無到輕度頭痛伴頸強直;Ⅱ級為顱神經麻痹,中到重度頭痛和頸強直;Ⅲ級為輕度局灶性神經功能缺損伴意識障礙;Ⅳ級為木僵,中到重度偏側麻痹,出現去腦強直;Ⅴ級為深昏迷,去腦強直。本研究已獲醫院倫理委員會批準,批號2021-LW-001,且所有患者均已同意。

1.4 治療方法

全部患者入院時常規基礎治療,包括監測血壓和心率、氧飽和度、維持內環境穩定等。對照組:常規給予尼莫地平等基礎治療。注射用尼莫地平(瑞陽制藥有限公司,國藥準字H20070194,規格2 mg),每次100 mg,每日3次。觀察組:在對照組藥物應用基礎上給予瑞馬唑侖經靜脈應用微量泵泵入鎮靜治療。注射液苯磺酸瑞馬唑侖(宜昌人福藥業有限責任公司,國藥準字H20200006,規格50 mg),A組(瑞馬唑侖0.05 mg·kg-1·h-1)、AA組(瑞馬唑侖0.15 mg·kg-1·h-1)都是在對照組治療基礎上應用瑞馬唑侖鎮靜治療,僅瑞馬唑侖劑量不同。

1.5 觀察指標

1.5.1血清指標

在治療開始時和治療結束14 d時采患者外周靜脈血3 mL,經過3 000 r·min-1離心30 min后,取上清液。使用酶聯免疫吸附劑測定(試劑盒美國ADL公司)β-內啡肽(β-endorphin,β-EP)、S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)水平,嚴格按照操作規程操作檢驗。

1.5.2遲發性缺血血管痙攣和預后

(1)按照《腦血管痙攣防治神經外科專家共識》[6]內容指出:遲發性缺血確定是CT或MRI排除出血、腦積水等后患者出現的神經缺損癥狀。腦血管痙攣由腦CTA和經顱多普勒和患者臨床出現病情加重、包括意識、語言、肢體功能和顱高壓發生的臨床表現[7]。(2)觀察腦血管痙攣出現時間、持續時間、發生率以及預后良好和預后差的患者。預后評估以采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale,NIHSS)評分[8]為準,≥15分評定為預后差,<15分為預后良好。(3)觀察3組藥物不良反應如肺部感染、血壓降低和心率減慢的發生率。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 一般臨床資料

比較預后良好和預后不良兩組患者的臨床資料,進行數據收集和對比,差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 3組患者不同時間點腦保護指標對比

AA組治療后血清β-EP、S100β、NSE降低水平優于A組和對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 比較3組患者在腦血管痙攣發生時間、持續時間、發生率和預后方面的差異

AA組在腦血管痙攣持續時間和發生率上優于A組和對照組(P<0.05);預后良好的患者中AA組為84.3%,整體預后優于A組(58.8%)和對照組(56.2%)(P<0.05)。見表3。

2.4 3組患者藥物不良反應比較

3組患者不良反應A組總發生率11.4%,AA組總發生率15.6%,對照組發生率為8.8%,3組比較差異無統計學意義(χ2=1.116,P=0.572)。見表4。

表1 兩組患者的臨床資料比較

表2 3組患者不同時間點腦保護指標對比

表3 3組患者腦血管痙攣發生時間、持續時間、發生率 和預后良好比較

表4 3組藥物不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

腦動脈瘤破裂出血在腦血管疾病中發病率高,起病急,病情兇險[9]。患者常因在運動或情緒激動狀態下發病,臨床癥狀表現為劇烈的頭痛,伴有頭暈、惡心、嘔吐,嚴重的患者很快進入昏迷狀態。患者一般多為自發性腦出血,出血部位和出血量不同引起的神經缺損癥狀表現各異,若短時間內出血量大,可造成患者迅速死亡[10]。有資料顯示,患者首次出血死亡率可達40%,再次出血可達80%[11]。隨著診療技術的進步和醫學材料的研發,臨床上腦動脈瘤介入栓塞術有較好的治療效果[12]。但是臨床發現在患者術后常常發生多種嚴重的并發癥,其中遲發性腦缺血障礙腦血管痙攣發生率高,臨床多見缺血障礙致急性腦梗死,嚴重影響患者預后[13]。在術后蛛網膜出血患者中大多數的患者會觀察到腦血管痙攣,而這些腦血管痙攣患者中有40%的患者會發生嚴重的腦缺血,引起患者發生急性腦血管事件[14]。因此應重視腦血管痙攣的早期治療,才能徹底改善腦血管痙攣患者預后,提高治療效果。目前蛛網膜下腔出血術后減輕患者出血缺血障礙已成為研究熱點。有研究提示,患者血清中β-EP、S100β、NSE的水平與腦組織損傷缺氧引起腦血管痙攣有關[15]。β-EP是神經內啡肽,是內源性阿片系統的重要組成部分,它對人體的生理和病理過程能產生多種影響[16]。β-EP的活性變化除與腦缺血缺氧的發生發展相關外還與腦缺氧的嚴重程度相關[17]。S100β蛋白,作為一種特殊的酸性鈣離子結合蛋白,發揮著核心的生理作用,包括調控細胞生長、能量代謝以及信號轉導等重要過程。S100β水平持續不降低提示患者預后極差。NSE作為證實神經元是否受損傷的標志物在臨床上被普遍承認,它參與了糖酵解途徑的關鍵反應,主要存在于神經元內。在腦神經細胞損傷情況下,NSE會從神經元中泄漏出來,并大量進入血液,導致NSE水平上升。為了減輕腦水腫,通過腦室或靜脈注射阿片肽受體的抑制劑納洛酮或β-EP抗血清是有效的。這些結果表明,β-EP在腦缺血疾病的病理生理過程中起著重要作用。采用蛛網膜下腔出血術后7 d患者血清中的S100β、NSE水平評估預后的準確率可能有限。根據受試者工作特征曲線分析顯示,這兩個指標的預測能力中等,曲線下面積分別為0.731和0.733。敏感度分別為75.61%和68.29%,特異度分別為63.53%和74.12%。盡管如此,這些指標仍可為評估術后轉歸提供一定的參考價值,有助于臨床醫生進行更全面的評估和決策[18]。

瑞馬唑侖是一種超短效的苯二氮類鎮靜藥物,它具有以下特點:高清除率、短作用時間、快速恢復和穩定的血流動力學、呼吸抑制作用小等優點。臨床上關于瑞馬唑侖用于蛛網膜下腔出血患者術后發生急性缺血性腦血管事件的研究較少。本研究結果顯示,AA組治療后血清β-EP、S100β、NSE降低水平優于A組和對照組,差異比較有統計學意義,提示高水平的瑞馬唑侖對應激產物的影響大,這可能減少腦組織缺血缺氧狀況發生。這一結果提示不同水平的瑞馬唑侖對應激產物作用的差異和患者不同的腦損傷程度,可以對患者的預后產生影響。這和張燕君等[19]研究結果一致。AA組的腦血管痙攣持續時間和發生率相比A組和對照組有明顯優勢,并且差異有統計學意義。患者中AA組整體預后良好率較其他組高,提示高水平瑞馬唑侖組治療遲發性缺血腦血管痙攣的效果有優勢并有可能改善患者預后,考慮瑞馬唑侖可能通過降低患者腦組織缺血導致的腦血管痙攣對預后產生重要影響。3組患者治療后產生不良反應比較提示本研究中應用瑞馬唑侖未見因鎮靜發生肺感染,未增加不良反應。

本研究中通過對瑞馬唑侖的鎮靜治療觀察到腦動脈瘤破裂術后應激指標的作用和發生的缺血性事件對預后的影響。觀察到β-EP、S100β、NSE的水平在治療中有相似的變化規律,并且與缺血障礙腦血管痙攣的發生率和持續時間導致的預后密切相關。考慮瑞馬唑侖鎮靜治療改善動脈瘤破裂引起的蛛網膜下腔預后的機制可能為在腦神經細胞正常代謝的情況下,由于機體的自身調節功能,腦灌注可維持在正常范圍,此時大腦供血正常,而當動脈瘤破裂引起蛛網膜下腔出血時,大腦組織局部發生應激反應改變了大腦供需平衡,氧需求增加,機體不能耐受低灌注而導致發生缺血障礙引起腦血管痙攣,腦組織缺血,嚴重發展為急性腦梗死,導致不良預后。因此對患者應用鎮靜治療可能降低了患者體內應激反應水平,保護受損腦細胞,減少了急性腦缺血事件的發生。但因本研究的樣本量小,瑞馬唑侖治療量的具體應用效果尚待積累更多的研究探討。

4 結論

瑞馬唑侖可能改善腦組織代謝和腦血管痙攣,且效果和劑量相關,高水平相比低水平的瑞馬唑侖有較好的腦組織保護和減少腦血管痙攣發生的作用,對腦動脈瘤破裂術后患者改善臨床預后有一定的效果,合適的藥物劑量不增加治療過程中的不良反應。