多西他賽聯合卡鉑治療前列腺癌的遠期預后及其影響因素

劉棚越,王莎莎,徐國良,閆擁軍

(河南大學第一附屬醫院 a.泌尿外科;b.麻醉與圍手術醫學科,河南 開封 475000)

前列腺癌是男性泌尿生殖系統高發性惡性腫瘤,在老年男性中發病率極高,發病率隨患者年齡增長而升高,80%病例發生于65歲以上男性,目前其發病率呈現逐年增高趨勢,是男性惡性腫瘤死亡的重要原因之一[1-2]。前列腺癌的致病因素尚未完全闡明,可能與年齡、遺傳、食物、激素等有關[3]。早期前列腺癌多無明顯癥狀表現,隨腫瘤生長,可出現下尿路梗阻癥狀,發生骨轉移可出現骨痛,治療主要以手術輔以放化療、內分泌治療為主[4]。自2004年多西他賽用于前列腺癌的化療后,逐漸被廣泛應用于臨床,并顯示出一定生存效益[5]。但多數患者在多周期多西他賽治療后出現耐藥性,給預后帶來不利影響,對此,其他化療藥物被逐漸應用到前列腺癌的臨床治療中,其中鉑類作為常用化療的一類藥物,在單一和聯合治療的多項研究中顯示出一定潛力[6-7]。目前單多西他賽聯合卡鉑治療前列腺癌具有良好的近期療效,但遠期預后多尚不清晰。鑒于此,本研究通過對145例多西他賽聯合卡鉑治療前列腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析,旨在探討其治療的遠期預后,以及遠期預后的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2016年3月至2018年3月河南大學第一附屬醫院收治的145例前列腺癌患者臨床資料。本研究經河南大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準與排除標準

(1)納入標準:符合《前列腺癌診斷治療指南》[8]中前列腺癌的診斷標準,早期多無癥狀,中晚期可出現尿頻、尿急、排尿費力,骨盆及下肢疼痛,體重下降、食欲減退,病理性骨折,貧血、下肢癱瘓等,前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)檢查≥4 μg·L-1,經直腸超聲檢查可尋找到前列腺及周圍組織結構可疑病灶,B超檢查顯示前列腺低回聲結節,前列腺活檢穿刺病理學檢查確診;患者年齡45～78歲,臨床分期Ⅲ～Ⅳ期;隨訪和臨床資料完整。(2)排除標準:接受其他方式或藥物治療患者,或其他部分并惡性腫瘤患者;隨訪時間<5 a患者。

1.3 治療方法

所有患者確診后2個月內進行多西他賽聯合卡鉑化療方案治療,同時進行基礎雄激素阻斷治療,28 d為1個周期,每個周期開始前需進行血常規、肝腎功能、凝血功能、前列腺特異抗原檢查,治療期間需指導患者低鹽飲食;每個周期開始第1天靜脈滴注多西他賽注射液[太極集團四川太極制藥有限公司,國藥準字H20123401,規格1 mL∶40 mg(附帶溶劑3.0 mL)],劑量為75 mg·m-2,1 h滴注完,第2天靜脈滴注注射用卡鉑(浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H20044177,規格100 mg),劑量按照體表面積1次0.3～0.4 g·m-2給藥,1～2 h滴注完;另外所有患者治療前1 d晚上10點和治療前3 h、1 h需口服地塞米松片(福州海王福藥制藥有限公司,國藥準字H35021170,規格0.75 mg)7.5 mg,治療過程中監測血常規及不良反應。

1.4 觀察指標

1.4.1預后評估

治療4個周期后對145例前列腺癌進行隨訪,隨訪時間為5 a,將5 a內生存患者定義為預后良好,死亡患者定義為預后不良。

1.4.2臨床資料

收集145例前列腺癌患者臨床資料,包括年齡、民族、婚姻、職業、吸煙史、飲酒史、體重指數、病程、前列腺體積、腫瘤直徑、浸潤深度,治療前PSA、Gleason評分[9]、血紅蛋白、血小板計數、堿性磷酸酶,合并高血壓、糖尿病情、高脂血癥情況。

1.4.3影響因素

分析影響多西他賽聯合卡鉑治療前列腺癌的遠期預后的相關因素。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 遠期預后情況

145例患者隨訪5 a,患者出院后5 a內生存占比62.07%(90/145),納入預后良好組;死亡占比37.93%(55/145),納入預后不良組。

2.2 不同預后臨床資料比較

預后不良組患者年齡及治療前PSA水平、Gleason評分高于預后良好組,治療前血紅蛋白水平低于預后良好組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同預后臨床資料比較

2.3 多因素回歸分析

高齡及治療前PSA高水平、Gleason高評分、血紅蛋白低水平是影響多西他賽聯合卡鉑治療前列腺癌的遠期預后不良的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響多西他賽聯合卡鉑治療前列腺癌的遠期預后的logistic多因素回歸分析

3 討論

我國前列腺癌的發病率呈明顯上升趨勢,其診斷、治療目前已取得一些進展,但多數患者確診時已處于中晚期,失去手術治療最佳時機,因此,前列腺癌仍是威脅男性生命健康的常見疾病[10]。中晚期前列腺癌的治療一直是臨床關注熱點問題。過去,化療在中晚期前列腺癌中的作用越來越大,米托蒽醌是一種半合成的抗腫瘤藥物,曾是抗前列腺癌藥物的標準一線化療藥,但2004年,兩項臨床試驗證實多西他賽比米托蒽醌治療前列腺癌更利于患者預后,并為多西他賽在前列腺癌一線治療中奠定重要地位,目前多西他賽化療已貫穿前列腺癌治療的基礎治療手段[5,11]。鉑類屬于細胞周期非特異性藥物,通過與細胞DNA形成Pt-DNA加合物,從而介導腫瘤細胞壞死或凋亡,進而產生抗癌效果,同時鉑類藥物因其獨特的抗癌機制和廣泛抗癌譜,成為目前臨床上使用最廣的化療藥物之一[12]。研究表明,鉑類對晚期前列腺癌有活性,單獨使用或聯合用藥治療均具有積極作用[13]。在中晚期前列腺癌化療中,最常見鉑類藥物包括卡鉑、順鉑,既往鉑類治療中晚期前列腺癌中,卡鉑聯合紫杉醇類應用最廣,可提高PSA反應率,延長患者生存期[14]。卡鉑為第二代鉑類抗腫瘤藥物,抗腫瘤活性強,毒性較低。本研究選擇多西他賽聯合卡鉑治療方案,用于腫瘤高負荷或多西他賽抵抗的中晚期前列腺癌,力求讓患者獲得更好的生存利益。本研究結果顯示,多西他賽聯合卡鉑治療中晚期前列腺癌的5 a生存占比62.07%。

已有研究發現,一些變量是多西他賽治療前列腺癌的預后因素,如年齡、臨床分期、Gleason評分、PSA水平、疼痛存在、血紅蛋白、前列腺體積、基因標志物等[15-16]。本研究結果顯示,高齡及治療前PSA高水平、Gleason高評分、血紅蛋白低水平是影響多西他賽聯合卡鉑治療前列腺癌的遠期預后不良的獨立危險因素。前列腺癌的發病與年齡有明顯關系,隨年齡增長,發病風險增加,劉俊等[17]研究發現,隨前列腺癌患者確診年齡增加,死亡風險逐漸增高;Miyake等[18]研究發現,年齡是前列腺癌患者預后的獨立影響因素,年齡≤70歲的前列腺癌患者預后較年齡>70歲患者好;但禮彥俠等[19]研究表明,年齡并不是影響前列腺癌患者預后的影響因素。因此,研究前列腺癌患者年齡與預后的關系時,應與臨床分期、治療等因素結合而論。PSA存在于精液、前列腺組織、血液中,其水平升高不一定為前列腺癌,一些良性疾病,如前列腺炎、直腸指檢、膀胱鏡檢查等也會導致PSA水平短暫升高[20]。但PSA作為前列腺癌腫瘤標志物,具有較高的組織器官特異性,對其患者的預后預測價值已被證實[21]。Hammarsten等[22]研究顯示,血清PSA水平與前列腺癌增殖狀態有關,其水平越高,腫瘤增殖程度越高,預后不良風險越高。Gleason評分是臨床醫生為前列腺癌治療方案制定和預后評估的參考指標,可直接反映前列腺癌患者腫瘤分化情況,隨評分增高,腫瘤分化程度越低,惡性程度高,預后越差[23]。Gleason評分>7分的患者死亡風險是評分≤7分患者的41.9%,評分較高患者預后較差[23]。李步堂等[24]研究顯示,Gleason評分是前列腺癌預后生存的獨立危險因素,與本研究結果相符。惡性腫瘤瘤體組織血供較豐富,對人體長期損耗可致血紅蛋白水平下降,而在人體中,血紅蛋白主要發揮攜氧作用,血紅蛋白水平下降,體內水平降低,腫瘤細胞缺氧,造成腫瘤細胞對化療藥物敏感性降低,機體缺氧、貧血對化療藥物耐受性降低,導致患者不能順利完成化療療程,影響療效[25]。研究發現,血紅蛋白>120 g·L-1的前列腺癌化療患者生存預后良好[26]。本研究發現,預后良好患者血紅蛋白水平高于預后不良患者,進一步經多因素分析顯示,血紅蛋白水平低是影響患者遠期預后的獨立危險因素,建議治療前,對前列腺癌患者進行貧血糾正,改善血氧含量,促進多西他賽聯合卡鉑治療療效,或許可提高患者遠期預后。但也有研究顯示,血紅蛋白與前列腺癌患者化療生存預后無相關性[27],與本研究結果不同,主要原因考慮到不排除種族差異和患者選擇偏差的可能。鄭軍等[28]研究結果顯示,年齡、PSA水平、血紅蛋白水平是晚期前列腺癌患者預后的獨立影響因素,與本研究結果相符。

4 結論

多西他賽聯合卡鉑治療前列腺癌遠期預后良好,生存率為62.07%,經研究發現影響患者預后的因素包括患者年齡、治療前PSA水平、Gleason評分、血紅蛋白水平等。但由于本研究屬于回顧性分析,樣本量較小,數據采集和整理過程可能存在一定偏差,后期需擴大樣本量進行前瞻性研究證實結論。