侖伐替尼輔助TACE 序貫射頻消融治療乙肝合并晚期肝癌的療效影響

張華 賈志陽 高露露

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院影像與核醫(yī)學科，河南 鄭州 450052）

乙肝病毒感染是引起肝癌的重要致病因素，可導致肝細胞受損，從而影響基因穩(wěn)定，引發(fā)基因突變形成肝癌，且乙肝合并晚期肝癌的病死率較高，對患者生存質量造成嚴重影響[1]。TACE 序貫射頻消融為治療乙肝合并晚期肝癌的重要治療方式，TACE 主要是通過股動脈進行插管，選擇適合條件的肝癌部分供血動脈進行碘油栓塞，從而阻斷腫瘤細胞血供，使其凋亡，同時，還可通過灌注藥物直接殺滅腫瘤細胞，緩解癥狀，但對肝功能有一定損傷[2]；序貫射頻消融是一種微創(chuàng)治療方式，可通過熱凝固治療無法手術切除的晚期肝癌。射頻消融射頻針可發(fā)出高頻射頻波，使局部腫瘤迅速升溫，促使腫瘤細胞變性壞死，同時，還可凝固閉塞腫瘤局部血管，阻斷腫瘤血供及防止擴散、轉移，但對大型不規(guī)則腫瘤效果有限[3]。

侖伐替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，不僅能夠抑制腫瘤增殖，還可抑制腫瘤新生血管生成的作用，同時，還可降低腫瘤組織中巨噬細胞、單核細胞水平，提升T 淋巴細胞水平，發(fā)揮免疫調節(jié)作用。已成為治療乙肝合并晚期肝癌的一線藥物[4]。但侖伐替尼輔助TACE 序貫射頻消融治療乙肝合并晚期肝癌患者能否進一步提升療效，臨床報道較少，基于此，本研究選取我院66 例乙肝合并晚期肝癌患者，旨在探究上述聯(lián)合方案的應用價值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫(yī)學倫理會批準，選取2019 年4 月至2022 年4 月我院66 例乙肝合并晚期肝癌患者，按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（n=33）、觀察組（n=33）。其中觀察組女17 例，男16 例，平均年齡52.94±6.54 歲；腫瘤直徑：≤50mm 12 例，50～100mm 15 例，≥100mm 6 例；腫瘤的TNM 分期：Ⅲ期 17 例，Ⅳ期 16 例；平均體質量指數(shù)22.44±1.34 kg·m-1；對照組女14 例，男19 例，平均年齡53.74±6.94 歲；腫瘤直徑：≤50mm 13 例，50～100mm 14 例，≥100mm 6 例；腫瘤的TNM分期：Ⅲ期16 例，Ⅳ期17 例；平均體質量指數(shù)22.14±1.36 kg·m-1；兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

納入標準：均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[5]相關診斷標準；均符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015 年版)》[6]相關診斷標準；患者及家屬知情，簽署同意書。

排除標準：合并中樞神經系統(tǒng)疾病；伴其他惡性腫瘤；精神異常、認知功能障礙；合并腎、肺、心功能障礙；免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙。

1.2 方法

對照組 采用肝動脈導管化療栓塞（TACE）序貫射頻消融治療，術前進行血常規(guī)、肝腎功能、凝血、心肺功能檢查，確認患者符合TACE 要求。局麻后，取仰臥位，采用Seldinger 法進行穿刺，選擇左、右股動脈穿刺，將導管放于肝動脈內后，以動脈造影確認腫瘤供血動脈分布情況，經導管往腫瘤供血動脈內注化療藥物洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20050308）50 mg+鹽酸吡柔比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20045983）60 mg，然后再加入栓塞劑碘化油（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021603）10 mL 及明膠海綿（金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，國藥準字H32024096）進行栓塞，依照腫瘤體積、數(shù)目、血供情況決定化療藥物及栓塞劑量。于TACE 治療6 w 后3～14 d 后實施射頻消融術治療，采取多級射頻消融儀（LDRF-120S），根據(jù)腫瘤體積設置頻率，術前30 min 肌注鹽酸哌替啶（青海制藥廠有限公司，國藥準字H63020022），75 mg，術中采用鹽酸曲馬多（廣西半宙制藥股份有限公司，國藥準字H45020098）靜滴，300 mg，以減輕患者疼痛，再采用2%利多卡因對穿刺部位局麻，經CT引導選定穿刺路徑，將電極針由腫瘤長徑插入病灶底部，射頻功率40～60 w，治療時間為18 min，治療過程中嚴緊控制射頻范圍，避免損傷鄰近器官及膽道血管。退針時針尖溫度＞90℃，防止出血并達到針道消融，保證消融范圍超過病灶邊緣＞0.5 cm，確保病灶能夠有效治療。術后患者均已常規(guī)給予保肝、止血和抗生素等治療。

觀察組 在對照組基礎上聯(lián)合侖伐替尼（成都倍特藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20213811）治療，于TACE 術后1 w 內口服，8～12mg·次-1（體重＜60 kg，每日8 mg；體重≥60 kg，每日12 mg），Qd。共服藥6 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

兩組均于治療6 w 后實施療效評估 病灶完全消失為完全緩解；病灶縮小＞30%為部分緩解：病灶消退面積＜50%或者增大面積＜25%為無變化；病灶面積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶為疾病進展。將完全緩解、部分緩解計入總有效率。

1.3.2 肝功能指標

比較兩組治療前、治療6 w 后肝功能指標，包括丙氨酸轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）水平，采用全自動生化分析儀（日立，7080）測定。

1.3.3 血清促血管生成因子

比較兩組治療前、治療6 w 后血清促血管生成因子，包括堿性成纖維細胞生長因子（Basic fibroblast growth factor ， bFGF ）、 低氧誘導因子 1α（Hypoxiainduciblefactor1α，HIF-1α）、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素-2（Angiopoietin-2，Ang-2）水平，取靜脈血4mL，室溫凝固，3000rpm 轉速離心10min（r=10cm），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清bFGF、VEGF、Ang-2 水平，采用放射免疫法測定血清HIF-1α 水平。

1.3.4 血清凋亡因子

比較兩組治療前、治療6 w 后血清凋亡因子，包括半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（Cysteine-containing aspartate-specific proteases8，Caspase8）、可溶性細胞凋亡因子（Soluble factor-related apoptosis，sFas）水平，采用ELISA 測定。

1.3.5 不良反應發(fā)生率

比較兩組治療6 w 后不良反應發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料驗。以（）、t檢驗，計數(shù)資料用n（%）表示、χ2檢P＜0.05：差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組臨床總有效率比較，觀察組（81.82%）高于對照組（57.58%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療總有效率對比（例（%），n=33）

2.2 肝功能指標

與對照組相比，治療6 w 后觀察組ALT、AST、TBIL 水平降低幅度較大（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前、治療6 周后肝功能指標對比（，n=33）

表2 治療前、治療6 周后肝功能指標對比（，n=33）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

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2.3 血清促血管生成因子水平

與治療前相比，各組治療6 w 后血清bFGF、HIF-1α、VEGF、Ang-2 水平明顯降低，其中觀察組更為顯著（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前、治療6 周后血清促血管生成因子水平對比（，n=33）

表3 治療前、治療6 周后血清促血管生成因子水平對比（，n=33）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

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2.4 血清凋亡因子水平

與對照組相比，治療6 w 后觀察組血清Caspase8水平較高，sFas 水平較低（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前、治療6 周后血清凋亡因子水平對比（，n=33）

表4 治療前、治療6 周后血清凋亡因子水平對比（，n=33）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

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2.5 不良反應發(fā)生率

觀察組不良反應總發(fā)生率（18.18%）與對照組（12.12%）相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率對比（例（%），n=33）

3 討論

目前治療乙肝合并晚期肝癌主要以TACE 序貫射頻消融，TACE 是通過抑制腫瘤組織血管供血，使腫瘤細胞凋亡，控制病情[8-9]，而射頻消融通過熱凝固治療晚期無法手術的肝癌，且對患者損傷較小，但治療效果有限，故需聯(lián)合藥物治療提高療效[10-11]。侖伐替尼不僅能抑制血小板衍生生長因子受體α、血管內皮生長因子受體及成纖維細胞生長因子受體，還能調控腫瘤細胞增殖及血管生成的通路，延緩腫瘤細胞轉移、復發(fā)[12-13]。本研究在TACE 序貫射頻消融治療方案基礎上加用侖伐替尼治療發(fā)現(xiàn)臨床總有效率明顯升高，肝功能受損減輕，且不明顯增加不良反應。分析相關機制在于侖伐替尼通過抑制腫瘤新生血管增殖，減少腫瘤細胞血供，使腫瘤內部微環(huán)境改善，從而進一步提升療效，還可通過抑制肝癌細胞增殖、分化，從而減輕肝功能損傷；此外，治療期間會引發(fā)高血壓、腹瀉、食欲減退等不良反應，但經對癥處理后癥狀均得到緩解，可見安全可控。另外，促血管生成因子bFGF、HIF-1α、VEGF、Ang-2 均可參與腫瘤的增殖、分裂[14]。在TACE 序貫射頻消融治療方案基礎上加用侖伐替尼治療發(fā)現(xiàn)血清促血管生成因子水平明顯降低。

分析相關機制在于侖伐替尼可通過與HIF-1α、VEGF、Ang-2、bFGF 結合抑制其下游分子磷酸化，從而有效阻止血管新生，抑制腫瘤細胞生長。另有研究指出，凋亡因子可參與乙肝合并晚期肝癌的發(fā)生與發(fā)展，其中血清Caspase8 作為反映細胞凋亡重要因子，其水平可反映腫瘤細胞凋亡；血清sFas 作為Fas可溶性形式，可抑制Fas 介導的細胞凋亡，使腫瘤細胞凋亡減少，于乙肝合并晚期肝癌患者中呈低水平表達。本研究通過分析治療前后發(fā)現(xiàn)，在TACE 序貫射頻消融治療方案基礎上加用侖伐替尼治療可明顯調節(jié)血清凋亡因子水平。分析相關機制可能與侖伐替尼通過高度選擇性結合內皮細胞因子受體，抑制腫瘤細胞分裂、遷徙、生長，從而調節(jié)血清Caspase8、sFas水平作用有關。

綜上，侖伐替尼輔助TACE 序貫射頻消融治療乙肝合并晚期肝癌患者可進一步提升療效，改善肝功能，調節(jié)血管內皮生長因子及凋亡因子水平，且安全可行。