A 型肉毒素聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療成人瘢痕疙瘩的應(yīng)用分析

周芮 居興剛 普瀟 姜福星

（1. 毛大夫醫(yī)療美容整形醫(yī)院美容外科，河南 洛陽 471000；2. 河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，河南 洛陽 471000；3. 西工毛大夫醫(yī)療美容門診部，河南 洛陽 471000）

瘢痕疙瘩是一種臨床上常見的增生性皮膚損害，可繼發(fā)于外傷或自發(fā)形成，多表現(xiàn)為突出皮膚表面的質(zhì)硬斑塊或結(jié)節(jié)[1]。瘢痕疙瘩具有不同程度的治療抵抗及易復(fù)發(fā)等類腫瘤性特征，因此，如何有效治療并控制其復(fù)發(fā)是臨床治療的重難點(diǎn)問題。手術(shù)及局部注射糖皮質(zhì)激素是治療瘢痕疙瘩最常用的方式，手術(shù)治療需要考慮瘢痕疙瘩大小、數(shù)量以及解剖位置，而局部糖皮質(zhì)激素注射則存在復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)率較高的缺點(diǎn)[2]。

5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用在瘢痕疙瘩的治療上展示了良好的臨床療效，且單獨(dú)使用5-FU 不良反應(yīng)相較糖皮質(zhì)激素更少，但其對造血系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及肝腎功能仍有潛在不良影響[3]。

近年來，多項(xiàng)研究報(bào)道A 型肉毒素（Botulinum Toxin -A，BTX-A）對瘢痕疙瘩具有較好的臨床療效，當(dāng)其與聯(lián)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)可有效降低局部注射后的痛癢感[4]。然而，關(guān)于BTX-A 與5-FU 聯(lián)合治療瘢痕疙瘩鮮有報(bào)道，因此本研究旨在探討B(tài)TX-A 與5-FU 聯(lián)合治療成人瘢痕疙瘩的療效及安全性，為臨床上推廣應(yīng)用提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年3 月至2022 年9 月期間收治的瘢痕疙瘩患者72 例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合瘢痕疙瘩診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；無造血功能障礙、肝腎功能不全等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；知悉本研究內(nèi)容并簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1 m 內(nèi)采用其他瘢痕疙瘩治療方案；近3 m 有放療史；既往有BTX-A 或5-FU 過敏史；妊娠或哺乳期婦女。本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分為研究組及對照組，每組各36 例。研究組：男性27 例，女性9 例，平均年齡27.32±5.64 歲，平均病程2.76±1.83 y，皮損位置：胸部18 例，四肢10 例，耳部8 例，平均長度2.27±0.85 cm，平均寬度1.53±0.54 cm，平均厚度0.87±0.32 cm；對照組：男性29 例，女性7例，平均年齡28.11±4.98 歲，平均病程2.61±1.79 y，皮損位置：胸部17 例，四肢9 例，耳部10 例，平均長度2.20±0.76 cm，平均寬度1.62±0.65 cm，平均厚度0.81±0.33 cm。兩組間一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法

研究組注射BTX-A（衡力，蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S10970037，100 U·瓶-1）聯(lián)合5%氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020593，25 mg·mL-1）治療。用法用量：2%利多卡因（山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H11022295，5 mL：0.1 g）4.9 mL+5-FU 0.1 mL制成5-FU 藥物混合液，0.9%生理鹽水將BTX-A 稀釋至40 U·mL-1，常規(guī)消毒皮膚后用1 mL 注射器將5-FU 藥物混合液在皮損組織內(nèi)采取分點(diǎn)放射狀邊退針邊注射，至皮損腫脹發(fā)白停止。首次5-FU 注射后立即在皮損周圍皮膚進(jìn)行BTX-A 單次多點(diǎn)注射，各注射點(diǎn)4 U，總劑量≤100 U。療程：每4 w 注射1 次，共4 次。對照組給予注射5%氟尿嘧啶注射液聯(lián)合復(fù)方倍他米松（得寶松，杭州默沙東，國藥準(zhǔn)字J20080062）治療。用法用量：復(fù)方倍他米松1 mL +2%利多卡因3.9 mL+5-FU 0.1 mL 制成5-FU 藥物混合液，除不進(jìn)行BTX-A 注射外，注射方式、療程同研究組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 瘢痕疙瘩體積

對治療前和治療后瘢痕疙瘩的長度、寬度及厚度進(jìn)行體表超聲測量和對比。

1.3.2 療效

根據(jù)治療后皮損體積較治療前縮小程度進(jìn)行療效評價(jià)（痊愈：體積縮小＞70%，顯效：體積縮小50%～70%，有效：體積縮小30%～49%，無效：體積縮小＜30%），總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 痛癢感

按照視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）[5]，由患者自行對治療前和治療后痛癢感進(jìn)行評分，其中0 分代表無痛癢感，10 分代表劇烈且難以難受的痛癢感。

1.3.4 復(fù)發(fā)情況

復(fù)發(fā)評判標(biāo)準(zhǔn)：末次治療后6 m 內(nèi)出現(xiàn)以下任一現(xiàn)象認(rèn)定為復(fù)發(fā)：瘢痕疙瘩痛癢感加重、質(zhì)地變硬、體積變大。

1.3.5 不良反應(yīng)

記錄治療期間及末次治療后6 m 內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括血液學(xué)指標(biāo)異常、色素沉著、色素減退、疼痛、紅腫、灼燒感等。計(jì)算總不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和構(gòu)成比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 A 型肉毒素聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療降低瘢痕疙瘩體積

治療前兩組瘢痕疙瘩長度、寬度及厚度間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后兩組瘢痕疙瘩體積較治療前均縮小，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；但治療后兩組瘢痕疙瘩長度、寬度及厚度間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組瘢痕疙瘩體積對比（ ，n=72）

表1 兩組瘢痕疙瘩體積對比（ ，n=72）

注：與治療前相比，△P＜0.05。

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2.2 A 型肉毒素聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療不影響療效

治療后兩組的總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組療效對比（例）

2.3 A 型肉毒素聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療緩解痛癢感

治療前兩組VAS 評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后兩組VAS 評分較治療前均降低，且研究組治療后VAS 評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組VAS 評分比較（，n=72）

表3 兩組VAS 評分比較（，n=72）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

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2.4 A 型肉毒素聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療不影響復(fù)發(fā)率

末次治療后6 m 內(nèi)，研究組復(fù)發(fā)率為2.78%；對照組復(fù)發(fā)率為8.33%。兩組復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.5 A 型肉毒素聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療降低不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間及末次治療6 m 內(nèi)，無病例出現(xiàn)血液學(xué)指標(biāo)異常。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比（例）

3 討論

瘢痕疙瘩是一種較為常見的難治頑固性皮膚疾病，嚴(yán)重影響患者美觀及其生活質(zhì)量[1]。目前對于體積相對較小的腫瘤型瘢痕疙瘩以及炎癥型瘢痕疙瘩，局部注射糖皮質(zhì)激素等非手術(shù)治療是常用治療方案，但其單獨(dú)應(yīng)用存在復(fù)發(fā)率較高以及不良反應(yīng)較多的弊端。近年來，5-FU 作為一種抗腫瘤藥也逐漸應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療中，其可能通過阻斷人成纖維細(xì)胞TGF-β 等從而抑制膠原蛋白合成實(shí)現(xiàn)[3]。研究指出相較于單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素，5-FU 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素除有效提高瘢痕疙瘩的治療效果外，更可明顯降低其治療后復(fù)發(fā)率；但仍存在著不良反應(yīng)較多，如治療期間對皮膚色素的影響以及相對明顯的疼痛感或燒灼感。

BTX-A 作為一種皮膚科和整形外科常用的藥物，正逐漸應(yīng)用于瘢痕的治療，其通過抑制外周神經(jīng)末梢和肌纖維之間乙酰膽堿的釋放改善瘢痕狀態(tài)。此外，BTX-A 還可介導(dǎo)平滑肌暫時(shí)性失去神經(jīng)支配、減少神經(jīng)肽P 物質(zhì)的釋放等途經(jīng)減少疼痛和瘙癢[4]。

本研究結(jié)果顯示，研究組采用BTX-A 聯(lián)合5-FU方案，總有效率為97.22%，與臨床上常用的5-FU 聯(lián)合復(fù)方倍他米松方案臨床療效相當(dāng)，但其具有一定自身優(yōu)勢，如治療后VAS 評分更低，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，特別是無明顯疼痛或灼燒感。本研究結(jié)果提示兩組在治療期間及治療后6 m 內(nèi)，無血液學(xué)異常等明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示BTX-A 聯(lián)合5-FU 方案具有較高的臨床安全性。

BTX-A 聯(lián)合5-FU 治療瘢痕疙瘩方案具有令人滿意的臨床療效，同時(shí)可有效提升患者痛癢癥狀的改善且不產(chǎn)生明顯的皮膚色素改變等不良反應(yīng)。