復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效及對血清hs-CRP、Ang-2水平的影響

王軍敬 吳秋云 楊志強(qiáng)

（漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第二附屬醫(yī)院眼科，河南 漯河 462300）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是由糖尿病引起的微血管并發(fā)癥之一，長期高血糖情況下，視網(wǎng)膜血管出現(xiàn)病變，可造成黃斑水腫、眼底出血、視網(wǎng)膜新生血管生成等眼底改變，晚期患者常出現(xiàn)牽拉性視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變，甚至可致盲[1]。

目前DR 主要的治療方法包括降血糖藥物、激光光凝、玻璃體切割術(shù)及玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物等[2]，其中視網(wǎng)膜激光光凝法可抑制血管再生，對治療視網(wǎng)膜病有一定效果，但治療后復(fù)發(fā)可能性高，且容易出現(xiàn)干眼、重影等并發(fā)癥[3]。復(fù)方血栓通膠囊是一種中成藥，主要以丹參、三七、黃芪、玄參等為主要成分，具有活血化瘀，抗血小板聚集的功效，可通過改善血管微循環(huán)，降低血液粘稠度，從而減輕因血瘀導(dǎo)致的視網(wǎng)膜病變[4]。

雷珠單抗是一種與血管內(nèi)皮生長因子緊密結(jié)合的單克隆抗體片段，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而達(dá)到延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的目的[5]。隨著對DR 發(fā)病機(jī)制的逐步研究，已證實(shí)炎癥類、血管生成類等生物標(biāo)志物與DR 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此本研究特將復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合雷珠單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果及對促血管生成素（Angiopoietin-2，Ang-2）以及超敏 C-反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平的影響進(jìn)行詳細(xì)分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；患者和家屬對本次研究目的均知曉，并簽署知情同意書。選取2019 年6 月至2021 年12 月于我院確診120 例的雙眼糖尿病視網(wǎng)膜病變患者作為研究對象，應(yīng)用隨機(jī)抽樣法分為觀察組和對照組，各60 例。

其中觀察組患者男性30 例（60 眼），女性30 例（60 眼）；年齡45～65 歲，平均57.21±1.45 歲；病程4～8 y，平均7.12±1.24 y；視力下降3～5 y，平均4.12±0.45 y。對照組男性35 例（70 眼），女性25 例（50 眼）；年齡38～60 歲，平均57.45±1.59 歲；病程5～9y，平均7.22±1.07 y；視力下降4～6 y，平均4.04±0.56 y。

兩組性別、年齡、病程及視力下降情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描（Optical Coherence tomography，OCT）和眼底熒光血管造影（Fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）檢查確診為雙眼糖尿病視網(wǎng)膜病變[6]；患者溝通交流無障礙且全程治療依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他眼部疾病，如青光眼、白內(nèi)障等患者；患者未進(jìn)行有效控制血糖；對本次使用藥物過敏或體質(zhì)不耐受患者。

1.2 方法

對照組采用雷珠單抗注射治療。具體方法為：術(shù)前左氧氟沙星滴眼液（規(guī)格：5 mL: 24.4 mg；參天制藥（中國）有限公司；國藥準(zhǔn)字號：J20150106）滴眼3 天，術(shù)前30 分鐘使用擴(kuò)瞳藥，抽取雷珠單抗（規(guī)格：10 mg·mL-1，瑞士諾華公司，國藥準(zhǔn)字號：S20140003）0.05 mL 行注射。患者采用平臥體位，將眼周部位進(jìn)行常規(guī)消毒、鋪設(shè)無菌布。注射部位選擇玻璃體腔，定位距角膜緣約4.0 mm 處，注射雷珠單抗0.05 mL。注射完畢后使用無菌棉簽進(jìn)行按壓，時長為1 min。治療頻率為1 次·m-1，第1、2、3、5 m各1 次，共計(jì)4 次。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加口服復(fù)方血栓通膠囊（規(guī)格：0.5 g·粒-1，廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字號：Z20030017）3 粒·次-1，Tid。

兩組均治療6 m。比較兩組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能、眼部相關(guān)指標(biāo)、療效和不良反應(yīng)情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血管內(nèi)皮功能

以血清hs-CRP、Ang-2 水平變化評估患者血管內(nèi)皮功能。晨起采取患者空腹血液5 mL，3000 rpm 離心3 min 后分離血清，通過免疫層析法檢測患者Ang-2、hs-CRP 水平。

1.3.2 眼部相關(guān)指標(biāo)

使用采用光學(xué)相干斷層掃描儀（卡爾·蔡司）測量患者黃斑中心凹厚度（Central macular thickness，CMT）；參照國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測量患者最佳矯正視力（Best-corrected visual acuity，BCVA）。

1.3.3 療效

視力矯正評估結(jié)果按照標(biāo)準(zhǔn)視力量表5 分法[7]，①視力提高：治療后視力有提高＞2 級；②視力穩(wěn)定，治療后經(jīng)檢查視力水平保持穩(wěn)定。③視力降低，治療后患者視力出現(xiàn)下降。

1.3.4 不良反應(yīng)

記錄患者治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括：眼壓升高、結(jié)膜出血、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，并計(jì)算不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；滿足正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組患者治療前后的血清hs-CRP、Ang-2 水平變化

治療前，兩組患者血管內(nèi)皮功能無明顯差異（P＞0.05）。治療6 m 后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP 水平明顯下降，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）；兩組患者Ang-2 水平明顯上升，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后的血清hs-CRP、Ang-2 水平變化比較（，n=60）

表1 兩組患者治療前后的血清hs-CRP、Ang-2 水平變化比較（，n=60）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

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2.2 比較兩組患者治療前后眼部各相關(guān)指標(biāo)

治療前，兩組眼部指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。治療6 m 后，兩組患者眼部CMT 明顯降低，且觀察組明顯低于對照組；兩組患者視力明顯提高，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后眼部各相關(guān)指標(biāo)比較（，n=120）

表2 兩組患者治療前后眼部各相關(guān)指標(biāo)比較（，n=120）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

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2.3 比較兩組患者治療后療效

治療后，觀察組視力提高明顯高于對照組，視力下降患者占比明顯少于對照組（P＜0.05），但兩組視力穩(wěn)定患者占比無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療后療效比較（n（%），n=120）

2.4 比較兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療后觀察組與對照組的不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%、15.00%，兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n（%），n=60）

3 討論

DR 是由長期高血糖導(dǎo)致的視網(wǎng)膜局部微血管病變，因其可造成不同程度的視功能損害，是成人不可逆盲的主要原因之一[8]。長期高血糖能夠?qū)е乱暰W(wǎng)膜中部分趨化因子和炎癥因子表達(dá)水平上升，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，隨著病情持續(xù)發(fā)展，可能出現(xiàn)明顯視網(wǎng)膜血管微循環(huán)受損，導(dǎo)致小靜脈回流受阻，誘發(fā)眼底黃斑水腫以及光感受器細(xì)胞功能下降[9]。目前臨床對糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療主要圍繞控制黃斑水腫進(jìn)展，并在此基礎(chǔ)上改善患者視力展開[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP 下降、Ang-2 水平上升，且觀察組hs-CRP 低于對照組，Ang-2 高于對照組，提示復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合雷珠單抗應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變患者有降低血清hs-CRP、Ang-2 水平的作用，這與吳沂旎學(xué)者研究結(jié)論相符合[11]。分析原因如下：雷珠單抗作為抗新生血管因子藥物，通過注射進(jìn)入玻璃體后直達(dá)病灶部位，可抑制血管內(nèi)皮生長因子發(fā)展，進(jìn)而對減輕血管滲流現(xiàn)象、減輕水腫，降低血清水平，緩解患者臨床表現(xiàn)[12]。

復(fù)方血栓通膠囊存在的皂苷、參酮以及酚酸類活性成分靶向作用阻塞血管，抑制炎癥因子釋放，且復(fù)方血栓通膠囊所含有的黃芪有補(bǔ)氣固表，排水去腫之效；丹參排瘀活血，有改善血流動力作用，以此減輕眼底水腫情況，促進(jìn)炎癥消散。因此對降低血清hs-CRP、Ang-2 水平有積極意義。

本研究發(fā)現(xiàn)：治療后觀察組CMT 低于對照組，視力則高于對照組，提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變患者可改善視功能，減輕黃斑水腫，這與陳文黎學(xué)者研究結(jié)論相符合[13]。

分析原因，可能使因?yàn)槔字閱慰故悄壳芭R床上治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要藥物，可抑制內(nèi)皮生長因子形成，使血管通透性下降，抑制新生血管生長。因此可降低黃斑中央?yún)^(qū)厚度以及新生血管性疾病面積。復(fù)方血栓通膠囊其主要包含有丹參、三七、黃芪、玄參等藥物。

研究顯示，藥物中三七具有抗凝作用，減少血栓形成；黃芪促進(jìn)血管循環(huán)；丹參、玄參等藥物則可改善眼部血管微循環(huán)，擴(kuò)張動脈血管。因此對于改善患者提高視力有著重要作用[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組視力提高占比大于對照組，提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變患者效果好。雷珠單抗通過抗血管內(nèi)皮新生，達(dá)到減輕視網(wǎng)膜黃斑水腫目的。而復(fù)方血栓通膠囊中所含丹參、黃芪等藥物，可使血管舒張，阻止血小板凝聚，調(diào)整血液粘稠程度，減輕因液體外滲而導(dǎo)致的微血管損害，從而改善眼部循環(huán)，促進(jìn)患者眼周水腫、出血以及滲出吸收，改善患者視力[15]。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療后不良反應(yīng)率發(fā)生情況無差異，由此可得復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合雷珠單抗安全性高，在糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床治療中具有廣闊使用前景[16]。

綜上所述：復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合雷珠單抗應(yīng)用于糖尿病視網(wǎng)膜病變患者療效明顯，能明顯降低hs-CRP、Ang-2 水平、提高患者最佳矯正視力，減輕視網(wǎng)膜黃斑水腫，改善視功能。