臍血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平與早產兒支氣管肺發育不良的關系及預測價值

王錦 王彬彬 賀少軍

（南陽醫學高等?？茖W校第一附屬醫院兒科，河南 南陽 473000）

支氣管肺發育不良（Bronchopulmonary dysplasia，BPD）為一種新生兒肺部疾病，多由分娩前炎癥反應影響胎兒肺部引起[1]。報道顯示[2]，近年來早產兒存活率顯著提高，但由于早產兒肺部發育不成熟，且長期接受氧療易導致BPD 發生，對患者呼吸系統、神經系統造成嚴重影響。因此，盡早預測評估早產兒BPD 發生風險，給予相應干預措施具有重大意義。以往臨床多通過早產兒病理表現結合用氧時間超過28 d 進行BPD 診斷，但易錯失最佳治療時機，影響患兒預后恢復。轉化生長因子-β1（Transforming growth factor- β1，TGF-β1）為一種炎癥、促纖維化因子，可促進肺部組織纖維化，與胎兒呼吸系統疾病的發生、發展具有一定聯系；干擾素誘導蛋白-10（Interferon induced protein-10，IP-10）為CXC 家族趨化因子，可刺激單核細胞、自然殺傷細胞及T 細胞遷移；Clara細胞分泌蛋白（Clara cell secretory protein，CCSP）為遠端支氣管分泌的一種蛋白，可抑制炎癥反應及肺組織氧化應激損傷等多種生物學功能[3-5]。

目前關于上述指標與BPD 的相關研究較少，基于此，本研究試分析臍血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平與早產兒BPD 的關系及預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年8 月至2022 年8 月我院收治的80例早產兒作為研究對象，根據患兒出生后28 d 是否發生BPD 將患兒分為BPD 組（n=31）和非BPD 組（n=49）。其中BPD 組男17 例，女14 例；胎齡28～32 w，平均胎齡29.84±0.52 w；出生體質量1.4～1.9 kg，平均出生體質量1.62±0.08 kg。非BPD 組男29 例，女20 例；胎齡28～32 w，平均29.53±0.44 w；出生體質量1.3～1.9 kg，平均出生體質量1.55±0.08 kg。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會審核批準，患者家屬知曉本研究并簽訂知情同意書。納入標準：胎齡28～32 w；存活時間均≥28 d；出生后24 h 內進入重癥監護室。排除標準：胎糞吸入綜合征者；合并氣胸、胸腔積液及肺部包塊病變者；合并先天性心臟病或嚴重動脈導管未閉者；預計存活時間＜28 d 者；合并苯丙酮尿癥或其他遺傳代謝性疾病者。

1.2 方法

根據BPD 嚴重程度將BPD 組患者分為輕度BPD、中度BPD 和重度BPD。比較BPD 組、非BPD組及不同病情BPD 患兒臍血相關指標水平（CCSP、TGF-β1、IP-10），分析臍血相關指標水平與發生BPD及嚴重程度相關性及對早產兒發生BPD 的影響，并采用受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線分析臍血相關指標對早產兒發生BPD 的預測價值。

1.3 觀察指標

1.3.1 病情嚴重程度

BPD 嚴重程度根據需吸入氧濃度（Fraction of inspired oxygen，FiO2）進行評估，其中輕度：未用氧；重度：FiO2＜0.30；重度：FiO2≥0.30 或需要機械通氣。

1.3.2 臍血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平

抽取所有患兒入院時臍血2 mL，3000 rpm 離心5 min 后，分離血清。采用酶聯免疫吸附法測定血清TGF-β1、IP-10、CCSP 水平，儀器選用HED-SY96S型酶標儀，試劑盒購于武漢生源科技公司。所有操作均嚴格按照試劑盒及儀器相關說明進行。

1.3.3 臍血CCSP 水平與BPD 的相關性

對是否發生BPD 及其嚴重程度進行賦值，其中是否發生BPD（否=1，是=2）；BPD 嚴重程度（輕度=1，中度=2，重度=3），采用Spearman 模型分析入院時臍血CCSP 水平與是否發生BPD 及BPD 嚴重程度的相關性。

1.3.4 Logistic 回歸OR 值

以早產兒是否發生BPD 為因變量，將患兒入院時臍血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平作為自變量，對自變量進行賦值（以80 例的平均值為界：小于等于平均值賦值為1，大于平均值賦值為2）。CCSP 中小于等于40.66 ng·mL-1賦值為1，大于40.66 ng·mL-1賦值為2；TGF-β 中小于等于8.37 ng·mL-1賦值為1，大于8.37 ng·mL-1賦值為2；IP-10 中小于等于30.62 ng·mL-1 賦值為1，大于30.62 ng·mL-1賦值為2。采用Logistic回歸方程分析發生BPD 的危險因素和保護因素。OR＞1 表示該因素是其危險因素，OR＜1 表示該因素是其保護因素。

1.3.5 預測的準確性

以BPD 早產兒為陽性樣本，以非BPD 早產兒為陰性樣本繪制ROC 曲線。預測價值分析采ROC 曲線，曲線下面積（Area Under Curve，AUC）越接近于1，表示該指標用于預測BPD 的發生越準確。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS23.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，多組間比較以單因素方差分析，兩兩比較以LSD-t 檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臍血各指標水平比較

入院時，BPD 組臍血CCSP 水平明顯低于非BPD組，BPD 組臍血TGF-β1、IP-10 水平明顯高于非BPD組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臍血各指標水平比較（）

表1 兩組臍血各指標水平比較（）

注：與非BPD 組相比，*P＜0.05。

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2.2 輕度、中度、重度BPD 患兒臍血各指標水平比較

輕度、中度、重度BPD 患兒臍血CCSP 水平比較：輕度BPD＞中度BPD＞重度BPD（P＜0.05）；輕度、中度、重度BPD 患兒臍血TGF-β1、IP-10 水平比較：輕度BPD＜中度BPD＜重度BPD（P＜0.05）。見表2。

表2 輕度、中度、重度BPD 患兒臍血各指標水平比較（）

表2 輕度、中度、重度BPD 患兒臍血各指標水平比較（）

注：與輕度BPD 相比，*P＜0.05；與中度BPD 相比，#P＜0.05。

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2.3 相關性分析

入院時臍血CCSP 水平與是否發生BPD 及BPD嚴重程度均呈負相關（r=-0.644、-0.549，P＜0.05）；入院時臍血TGF-β1 水平與是否發生BPD 及BPD 嚴重程度均呈正相關（r=0.516、0.493，P＜0.05）；入院時臍血IP-10 水平與是否發生BPD 及BPD 嚴重程度均呈正相關（r=0.702、0.687，P＜0.05）。

2.4 偏回歸分析

Logistic 回歸分析顯示，入院時TGF-β1（＞8.37 ng·mL-1）、IP-10（＞30.62 ng·mL-1）水平是早產兒發生BPD 的危險因素；入院時CCSP（＞40.66 ng·mL-1）水平是早產兒發生BPD 的保護因素。表3。

表3 偏回歸分析

2.5 ROC 分析

結果顯示，入院時臍血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平聯合預測早產兒發生BPD 的AUC 為0.854，最佳預測敏感度、特異度分別為87.10%、67.35%。詳細見表4。

表4 ROC 分析

3 討論

早產兒機體器官組織相較于足月新生兒發育遲緩，出生后易合并多種疾病，其中BPD 為早產兒、低體重兒常見的慢性疾病，對患兒生長發育、生命安全造成嚴重威脅[6]。目前臨床對于BPD 診斷及分度的評估方案均需要新生兒出生后28d 才能準確進行，易導致患兒錯失最佳干預時機，影響預后恢復。因此，積極探討BPD 早期評估方案具有重大意義。

國內學者研究表明[7]，BPD 新生兒臍血、血清中均可檢測到與正常新生兒存在明顯差異的細胞因子、蛋白，因此可通過早期檢測相關生化指標水平進行評估診斷。本研究結果顯示，兩組及不同BPD 病情患兒臍血CCSP 水平具有差異，據此可推測CCSP 與早產兒BPD 的發生、發展具有一定聯系。呼吸道上皮中存在大量Clara 細胞，可分泌CCSP 發揮抗氧化應激、抗炎等功能，參與急慢性肺炎等肺部疾病的發生、發展中[8]。報道顯示[9]，CCSP 可通過肺泡-毛細血管屏障進入血循環，抑制Th2 因子，防止中性粒細胞及嗜酸粒細胞活化，減少多種趨化因子生成，緩解機體炎癥狀態。國內學者研究發現[10]，BPD 患兒肺組織局部細胞促炎性細胞因子水平下降，抗炎系統平衡失調可導致CCSP 水平下降，促進促炎因子表達，加重肺部損傷。此外，高氧作用下肺組織可生成活性氧，活性氧可損傷Clara 細胞，阻礙肺泡分化，影響肺泡發育[11]。因此，CCSP 與早產兒BPD 的發生、發展密切相關。

早期肺泡炎癥及肺間質纖維化為BPD 主要病理表現，TGF-β1 為一種多功能細胞因子，具有多種細胞學功能，包括調控細胞生長、分化、增殖、凋亡等，對于調控免疫系統具有重要作用，不同發育階段細胞具有不同活性，適量表達有利于肺部發育，但過量表達可抑制肺泡發育并促進纖維化[12]。IP-10 由單核細胞、內皮細胞等多種炎性細胞分泌產生，具有趨化并激活單核巨噬細胞、粒細胞的作用，在肺動脈高壓、肺栓塞等多種肺部疾病中均存在表達異常升高的現象[13]。本研究結果發現入院時TGF-β1（＞8.37 ng·mL-1）、IP-10（＞30.62 ng·mL-1）水平為早產兒發生BPD的危險因素，提示臨床可通過早期監測其水平變化評估早產兒BPD 的發生風險。相關研究發現[14]，IP-10不僅具有單核細胞趨化功能，還可抑制血管內皮細胞修復，從而加重BPD 時肺組織損傷。而TGF-β1 可通過與肺組織細胞受體結合，阻礙肺微血管的發育，提高其通透性，促進炎性因子釋放，形成惡性循環，加重BPD 病情[15]?；谏鲜鲅芯拷Y果，本研究采用ROC分析上述血清指標對BPD 的評估價值，結果顯示各指標聯合預測早產兒發生BPD 的AUC 為0.854，具有較高預測價值。

綜上所述，臍血CCSP、TGF-β1、IP-10 水平與早產兒發生BPD 密切相關，臨床可通過其早期評估病情，以針對性制定干預方案，改善預后。